Einfluss der Wechselwirkung von Neutrophilen mit dem Darmmikrobiom auf die ischämische Hirnverletzung

• Antragsteller: Vikramjeet Singh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444117227

Der Schlaganfall ist die häufigste Ursache für langfristige Behinderung und eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Es existieren derzeit nur eine geringe Anzahl therapeutischer Möglichkeiten zur Behandlung des Schlaganfalls. Eine Überaktivierung von Immunzellen trägt maßgeblich dazu bei entzündliche Hirnläsionen zu verstärken und somit die Erholung nach einem Schlaganfall zu verschlechtern. Die peripheren Signale, die zur Aktivierung von Immunzellen nach einer zerebralen Ischämie beitragen, sind nicht vollständig aufgeklärt und ihr Verständnis wird erforderlich sein, um neue Therapien für die Behandlung von Schlaganfallpatienten zu entwickeln.In den letzten Jahren haben mehrere wissenschaftliche Studien eine Beteiligung des Darmmikrobioms bei der Vermittlung der Immunreaktion nach einem Schlaganfall nachgewiesen. Kürzlich konnten wir zeigen, dass ein ischämischer Schlaganfall massive Veränderungen des Darm mikrobioms hervorruft und eine T-Zell-abhängige Immunantwort auslöst, die schädlich für das bereits verletzte Gehirn ist. Das vollständige Verständnis der Darm Mikrobiom-Immun-Gehirn Achse ist jedoch weiterhin eine offene Forschungsfrage.Neutrophile Granulozyten machen 50-60% der zirkulierenden Zellen im menschlichen Blut aus und dringen als erste Immunzellen nach einem Schlaganfall in das verletzte Gehirn ein. Neueste Forschungsergebnisse aus unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass Neutrophile eine toxische Wirkung auf das ischämische Gehirn ausüben und die Hemmung der Neutrophileninfiltration in das Gehirn entzündliche Gewebeschäden reduziert. Neutrophile können verschiedene mikrobielle Signale erkennen und ihre Aktivierung kann die Schädigung des Gehirns nach einem Schlaganfall beeinflussen. Darüber hinaus können aktivierte Neutrophile die Aktivierung von T-Zellen und deren Effektorfunktion beeinflussen.In unserem aktuellen Forschungsvorhaben wollen wir den Einfluss von Neutrophilen-Darm Mikrobiom-Wechselwirkungen in den beiden am häufigsten verwendeten Mausmodellen für Schlaganfälle untersuchen. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen eine Verringerung der Neutrophilenzahl in Peyer-Plaques mit einem anschließenden Anstieg der Neutrophilen im Dickdarm nach einem Schlaganfall festgestellt. Unsere Ergebnisse zeigen Verschiebungen der Neutrophilendynamik in den Darm immunorganen nach einem Schlaganfall, welche die Schlaganfall-induzierte Dysbiose und die inflammatorischen Hirnläsionen beeinflussen könnten.Die konkreten Ziele des vorliegenden Forschungsvorschlags sind: 1) die Bestimmung des Einflusses von Neutrophilen-Darm Mikrobiom Wechselwirkungen auf die ischämische Hirnverletzung, 2) die Analyse des Effekts von aktivierten Neutrophilen auf Veränderungen des Darmmikrobioms und inflammatorische Hirngewebsschädigungen und 3) die Untersuchung des Einflusses der Mikrobiom-Modulation auf Neutrophilen-induzierte parenchymale und mikrovaskuläre Schädigung nach einem Schlaganfall.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen