Targeting des Ag85-Komplexes in Mykobakterien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Claudia Jessen-Trefzer
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444119567

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Zellhülle von Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) besteht aus extrahierbaren Lipiden sowie langkettigen Mykolsäuren, die über Arabinogalaktan mit Peptidoglykan verbunden sind. Die äußere Membran enthält das essentielle Disaccharid Trehalose sowie die Glykolipide Trehalosedimycolat (TDM) und Trehalosemonomycolat (TMM). Der extrazelluläre Ag85-Proteinkomplex katalysiert die reversible Transesterifizierung zwischen TMM- Molekülen und ermöglicht die Verankerung von Trehalose in der Membran als Mono- oder Dimykolat-Spezies. Dabei zeigt Ag85 eine breite Substratspezifität und akzeptiert modifizierte Trehalose-Derivate. Diese Substratpromiskuität wurde in der Vergangenheit zur Entwicklung von Trehalose-Fluorophor-Konjugaten und PET-Sonden für die mykobakterielle Diagnostik genutzt. Ag85 ist für das intrazelluläre Überleben von M. tuberculosis essenziell, und homologe Enzyme wurden in M. smegmatis, M. abscessus und M. bovis identifiziert. Da Trehalose-Mykolate einzigartig für Actinobakterien sind, stellt Ag85 ein attraktives Ziel für neue antimykobakterielle Therapeutika dar. Unsere Gruppe berichtete 2019 über die Synthese von Trehalose-Photosensitizer-Konjugaten mit antimikrobieller Aktivität und deren Integration in mykobakterielle Membranen über Ag85. Aufbauend darauf entwickelten wir Trehalose-Konjugate mit spaltbaren Linkern zu chemotherapeutischen Wirkstoffen, die erfolgreich in M. smegmatis und M. bovis BCG eingebaut wurden. Modifizierte BCG-Stämme zeigten eine signifikant verstärkte Zytotoxizität gegenüber Blasenkrebszellen im Vergleich zum Wildtyp. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von Trehalose-Konjugaten zur gezielten Funktionalisierung von Mykobakterien für Anwendungen in der Krebstherapie.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Poster Abstract “Hochschule trifft Industrie 2024”: Trehalose-drug or photosensitizer conjugates for selective targeting of mycobacteria
  Michael Grimmeisen & Claudia Jessen-Trefzer