Die Rolle der synaptischen Kommunikation zwischen Neuronen und NG2-Gliazellen im adulten Gehirn

• Antragstellerin: Dr. Katrin Volbracht, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444583389

Das zentrale Nervensystem (ZNS) besteht aus Neuronen und Gliazellen. NG2-Glia sind die am stärksten proliferierenden Zellen im adulten Gehirn, wo sie ca. 5% aller Zellen ausmachen. Sie sind auch bekannt als Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und können, wie der Name sagt, neue Oligodendrozyten bilden. Oligodendrozyten bilden das Myelin, das essentiell ist für die schnelle Nervenleitung und die Synchronisation von Signalen. Myelinisierung in Abhängigkeit von neuronaler Aktivität ermöglicht Plastizität im ZNS und die Bildung neuer Oligodendrozyten ist notwendig für motorisches Lernen. Obwohl der Großteil des Myelins schon früh entsteht, mehren sich die Beweise dafür, dass bis ins hohe Erwachsenenalter neues Myelin gebildet wird und dass NG2-Glia im adulten Gehirn kontinuierlich in neue Oligodendrozyten differenzieren müssen, um die Myelinstruktur und motorische Fähigkeiten zu erhalten. Es ist jedoch noch nicht ganz geklärt, wie die Differenzierung von NG2-Glia im adulten ZNS reguliert wird. Zudem weisen die hohe Anzahl und gleichmäßige Verteilung von NG2-Glia im gesamten ZNS - auch in Teilen, die nie myelinisiert werden - darauf hin, dass diese weitere, noch unbekannte Funktionen haben neben ihrer Rolle als Vorläuferzellen.Interessanterweise bilden NG2-Glia auch Synapsen mit Neuronen und empfangen als Postsynapse neuronale Signale. Diese Synapsen, die auf nicht myelinisierte Axonabschnitte beschränkt sind, regulieren möglicherweise die NG2-Glia Differenzierung. Die Daten zur Funktion von Neuron-NG2-Glia Synapsen sind jedoch widersprüchlich. Abhängig vom experimentellen Ansatz fanden Forscher, dass NG2-Glia Synapsen die Proliferation, Differenzierung, Überleben oder Migration beeinflussen können. Mein Ziel ist hier, die Funktion von NG2-Glia Synapsen im adulten ZNS mit einem neuen und zielgerichteten Ansatz zu untersuchen. Um die synaptische Neuron-Glia Kommunikation spezifisch zu blockieren, haben wir ein neues Mausmodell generiert mit einer induzierbaren, Oligodendrozyten-Linie spezifischen Deletion im Gen für Shank3, einem zentralen Gerüstprotein der Postsynapse. Die SHANK3-Deletion führt im Menschen zu einer Störung exzitatorischer Synapsen und zum Phelan-McDermid-Syndrom, einer Autismus-Spektrum-Störung (ASD). Induktion des Transgens in unseren Mäusen führt zur Deletion von Shank3 spezifisch in Zellen der Oligodendrozyten-Linie, um so die NG2-Glia Synapsen zu stören, während neuronale Synapsen intakt bleiben. Ich werde den Effekt dieser zellspezifischen Deletion auf die NG2-Glia Proliferation, Differenzierung, auf Myelin, wie auch auf die Morphologie und Funktion der Neuron-NG2-Glia Synapsen untersuchen. Auch die Auswirkung der zellulären Veränderungen auf die motorischen, kognitiven und sozialen Fähigkeiten der Mäuse soll analysiert werden. Die Ergebnisse dieses Projekts werden helfen, die wichtige physiologische Frage nach der Funktion von NG2-Glia im adulten Gehirn zu beantworten und zeigen vielleicht auch eine Rolle von NG2-Glia in ASD auf.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle