Die Rolle von EBI2 in der Pathogenese der Hautentzündung
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Entzündliche Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis (AD) und allergische Kontaktdermatitis (ACD) sind durch anhaltende ortsspezifisch wiederkehrende Läsionen gekennzeichnet. Geweberesidente Gedächtnis-T-Zellen (TRM) verbleiben in diesen Hautläsionen und wurden mit der wiederkehrenden chronischen Pathologien in Verbindung gebracht. Das Epstein-Barr-Virus-induzierte Gen 2 (EBI2 oder GPR183) vermittelt die Chemotaxis zu seinem Liganden 7α,25-Dihydroxychlesterol (7α,25-OHC). CH25H und CYP7B1 sind die Enzyme, die 7α,25-OHC synthetisieren. Eine Reihe von entzündlichen Krankheitspathologien sind mit der EBI2-Oxysterol-Achse assoziiert, wie z.B. rheumatoide Arthritis, MS, COPD und IBD. EBI2 wurde bisher nicht im Zusammenhang mit TRM-Zellen beschrieben. Unter Verwendung eines experimentellen murinen ACD-Modells, der Kontakthypersensitivität (CHS) und eines öffentlich zugänglichen humanen Transkriptom-Bulk-RNAseq-Datensatzes verglichen wir die mRNA-Expression von EBI2-Oxysterol-Achsen-Genen in läsionaler und nicht-läsionaler Haut. Unter Verwendung von High-Parameter-Durchflusszytometrie und Clustering-Algorithmen analysierten wir die EBI2-Expression von TRM-Zellen in läsionaler vs. nicht-läsionaler Haut von Biopsien von murinen CHS-Ohren und Psoriasis-Patienten. Wir untersuchten auch verschiedene TRM-Zellen unterschiedlicher menschlicher Organe wie der Lunge und des Dickdarms auf EBI2-Expression. Die Genexpression der EBI2-Oxysterol-Achsen-Gene war in muriner (CHS) und menschlicher (Psoriasis und AD) läsionaler Haut im Vergleich zu nicht-läsionaler Haut hochreguliert. Während nur bis zu 40% der zirkulierenden CD8+ T-Zellen EBI2 exprimieren, sind 80% (Mensch) bis 95% (Maus) der Haut-CD8+ TRM-Zellen EBI2 positiv. Murine CD8+ TRM-Zellen regulieren die EBI2-Expression während der Differenzierung von Effektorzellen hoch. Lungen- und Dickdarm-TRM-Zellen exprimieren ebenfalls EBI2, ähnlich wie TRM -Zellen der Haut. TRM -Zellen sind dafür bekannt, sich in ex-läsionaler Haut zu befinden und chronische Schübe zu vermitteln. Wir finden diese Zellen, die EBI2 exprimieren, in der Haut von Mäusen und Menschen. Die Hochregulierung der EBI2-Expression von CD8+ TRM -Zellen in der Haut im Vergleich zu zirkulierenden CD8+ T-Zellen in Verbindung mit der Hochregulierung der Expression von EBI2-Oxysterol-Achsen-Genen in läsionaler muriner und menschlicher Haut ist ein starker Indikator dafür, dass die EBI2-Oxysterol-Achse an der Pathologie entzündlicher Hauterkrankungen beteiligt ist und impliziert eine funktionelle Rolle von EBI2 auf TRM-Zellen. Eine hohe EBI2-Expression durch Lungen- und Dickdarm-TRM-Zellen deutet auf eine ähnliche Rolle von EBI2 auf TRM in diesen Organen hin.
