Inhalation von Sphingosin als neue Behandlungsmethode bakterieller Pneumonien

• Antragsteller: Professor Dr. Erich Gulbins; Professor Dr. Markus Kamler; Professor Dr. Christian Taube
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin ; Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444681755

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der vorliegende Antrag baute auf unseren Studien auf, die zeigen konnten, dass Sphingosin bereits in nano- bis mikromolaren Konzentrationen verschiedene Pathogene, wie z.B. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (sogar Methicillin-resistente S. aureus-Stämme, MRSA), Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, und Burkholderia Stämme sowohl in vitro als auch nach Inhalation in Lungen von Mäusen abtötet. Diese Pathogene spielen insbesondere bei bakteriellen Pneumonien und hier insbesondere wieder bei Patienten mit zystischer Fibrose eine wichtige Rolle. Im vorliegenden Projekt untersuchten wir, ob Sphingosin auch in Lungen von Hausschweinen, die menschlichen Lungen sehr ähnlich sind, Bakterien nach Inhalation tötet. Dazu wurden die Lungen nach Töten der Schweine entnommen und extrakorporal ventiliert und perfundiert. In diesem Set-up ist es möglich, die Lungen mit Bakterien zu infizieren und anschließend mit Sphingosin zu inhalieren. Extrakorporale Ventilation und Perfusion von Lungen wird zunehmend vor der Transplantation von Lungen mit den Spenderlungen durchgeführt, da durch die Qualität der Lungen verbessert werden kann. Wir konnten zeigen, dass bereits eine einmalige Inhalation von Sphingosin pulmonale Infektionen mit multiresistenten Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus innerhalb von 60 Minuten stark supprimiert. Die Inhalation von Sphingosin hatte keine Nebenwirkungen. Unsere Daten bilden die Grundlage für eine mögliche weitere Entwicklung von Sphingosin zur inhalativen Behandlung von Lungeninfektionen, insbesondere bei Infektionen mit multiresistenten P. aeruginosa und S. aureus Stämmen. Es war geplant, im Antrag Sphingosin auch in humanen Empfängerlungen (z.B. von CF-Patienten) mit Infektionen zu testen. Wir haben dies probiert, jedoch ergaben sich technische Probleme, da die Lungen auf Grund der schweren Entzündungen und insbesondere der vielen Verklebungen nicht für Untersuchungen im Sinne der extrakorporal ventilierten und perfundierten Lunge verwendet werden können. Wir verfolgen zurzeit verschiedene Ansätze, diese Probleme zu lösen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Antimicrobial Coating Prevents Ventilator-Associated Pneumonia in a 72 hour Large Animal Model. Journal of Surgical Research, 267, 424-431.
  Seitz, Aaron; Baker, Jennifer E.; Levinsky, Nick C.; Morris, Mackenzie C.; Edwards, Michael J.; Gulbins, Erich; Blakeman, Thomas C.; Rodriquez, Dario; Branson, Richard D. & Goodman, Michael
  
• Inhaled sphingosine has no adverse side effects in isolated ventilated and perfused pig lungs. Scientific Reports, 11(1).
  Carstens, Henning; Kalka, Katharina; Verhaegh, Rabea; Schumacher, Fabian; Soddemann, Matthias; Wilker, Barbara; Keitsch, Simone; Sehl, Carolin; Kleuser, Burkhard; Wahlers, Thorsten; Reiner, Gerald; Koch, Achim; Rauen, Ursula; Gulbins, Erich & Kamler, Markus
  
• Antimicrobial effects of inhaled sphingosine against Pseudomonas aeruginosa in isolated ventilated and perfused pig lungs. PLOS ONE, 17(7), e0271620.
  Carstens, Henning; Kalka, Katharina; Verhaegh, Rabea; Schumacher, Fabian; Soddemann, Matthias; Wilker, Barbara; Keitsch, Simone; Sehl, Carolin; Kleuser, Burkhard; Hübler, Michael; Rauen, Ursula; Becker, Anne Katrin; Koch, Achim; Gulbins, Erich & Kamler, Markus
  
• CFTR modulator therapy alters plasma sphingolipid profiles in people with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis, 21(4), 713-720.
  Westhölter, Dirk; Schumacher, Fabian; Wülfinghoff, Nuria; Sutharsan, Sivagurunathan; Strassburg, Svenja; Kleuser, Burkhard; Horn, Peter A.; Reuter, Sebastian; Gulbins, Erich; Taube, Christian & Welsner, Matthias
  
• Treatment of Staphylococcus aureus infection with sphingosine in ex vivo perfused and ventilated lungs. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 43(1), 100-110.
  Liu, Yongjie; Wu, Yuqing; Leukers, Lydia; Schimank, Kristin; Wilker, Jonathan; Wissmann, Andreas; Rauen, Ursula; Pizanis, Nikolaus; Taube, Christian; Koch, Achim; Gulbins, Erich & Kamler, Markus