Epigenetische Transkriptionskontrolle der Regionalität des Darmepithels

• Antragstellerin: Judith Kraiczy, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444801317

Die Vielfalt stabil definierter zellulärer Identitäten ist essenziell für die Gewebsfunktionen des Körpers. Die molekularen Mechanismen, die dem spezifischen Transkriptionsprogramm adulter Zellen zu Grunde liegen, bleiben jedoch nach wie vor wenig verstanden. Ein Beispiel hierfür ist der Verdauungstrakt der Säugetiere, in welchem verschiedene Segmente innerhalb des Dünn- und des Dickdarms eine stabile regionale Zellidentität aufrechterhalten. Missregulation dieser regionalen Zellidentität (sogenannte Metaplasie) hingegen ist häufig in Krankheitszuständen zu beobachten. Daher ist es notwending, die genauen epigenetischen und transkriptionellen Regulatoren der anterioren-posterioren Gewebsidentität zu bestimmen, was ich hiermit zum Antrag stellen möchte. Durch Charakterisierung von Chromatinkompaktion, Histonmodifikationen und Genexpression werde ich jene Transkriptionsfaktoren identifizieren, die in den adulten Stammzellen des Dünndarms (Duodenum, Jejunum, Ileum) sowie des Dickdarms (Zäkum und Kolon) für die Instandhaltung der Regionalität verantwortlich sind. Mit Hilfe stammzellbasierter Organoidkulturen werde ich die Funktionen der wichtigsten Transkriptionsfaktoren im Bezug auf das regionale Zellprogramm untersuchen. Der Fokus hierbei liegt auf der Rolle von Transkriptionsfaktoren in der Aufrechterhaltung stabiler Chromatinzustände. Zudem werde ich mit Hilfe eines Mausmodells, in dem Zellen des Dickdarms abrupt den Phänotyp des Dünndarms annehmen, untersuchen, wie die spezifische Regionalität adulter Epithelzellen kollabieren kann. Im Gastgeberlabor wurde herausgefunden, dass der Verlust eines einzigen Faktors im Kolon, SATB2, dazu führt, dass das Genexpressionsmuster des Kolonepithels zu dem des llleumepithels konvertiert. Meine bisherigen Daten deuten darauf hin, dass dieser Transformation eine extensive Restrukturierung der Chromatinlandschaft zu Grunde liegt. Durch Aufzeichnung der Chromatinkompaktion und genomweiter Transkriptionsfaktorbindestellen über einen akuten Zeitraum in Reaktion auf SATB2- Verlust und -Überexpression werde ich den Mechanismus epigenetischer Ereignisse herausarbeiten, welcher erklärt, wie SATB2 die posteriore Darmidentität reguliert. Diese Erkentnisse haben Auswirkungen auf unser Verständnis wie epigenetische Mechanismen stabile Zellidentiäten aufrechterhalten und wie diese im Krankheitsfall beeintrachtigt sind.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Ramesh Shivdasani, Ph.D.