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Die Auswirkung einer PD-1 Blockade auf die Virus-spezifischen CD4+ und CD8+ T-Zellen im Rahmen der chronischen Hepatitis B Infektion.

Antragstellerin Dr. Lea Marie Bartsch
Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2020 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444927137
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Trotz der seit Jahrzehnten verfügbaren Impfstoffe ist die chronische Hepatitis B Virusinfektion (HBV) weiterhin ein weltweites Problem. Aktuell liegt die globale Prävalenz bei etwa 240 Millionen chronisch infizierten Personen. Die momentan verfügbaren antiviralen Hepatitis B Virus Therapien sind zwar äußerst effektiv in der Unterdrückung der viralen Replikation, sie führen aber nur in einer Minderheit der Patienten zu einer vollständigen Ausheilung der Infektion. Für die meisten Patienten ist eine lebenslange Therapie erforderlich, die mit erheblichen Einschränkungen in Bezug auf die Lebensqualität (z.B. durch die tägliche Einnahme, Nebenwirkungen, Therapieversagen, regelmäßige Routineuntersuchungen, Stigmatisierung) einhergeht. Daraus ergibt sich der dringende Bedarf für neue Therapiestrategien der Infektion, die zu einer Heilung führen. Im Zuge einer chronischen Infektion kommt es unter anderem durch die persistente Antigenpräsentation zu der Entwicklung von erschöpften T-Zellen und es ist möglich, dass dieser Phänotyp eine entscheidende Rolle für den chronischen Verlauf der Infektion einnimmt. Ein Charakteristikum virusspezifischer erschöpfter T-Zellen ist die Expression verschiedener inhibitorischer T-Zell Rezeptoren wie dem programmed cell death protein 1 (PD-1). Es konnte in der Tumortherapie gezeigt werden, dass die T-Zellerschöpfung durch eine Immuntherapie z.B. mit einem anti-PD-1 monoklonalen Antikörper behandelt bzw. revidiert werden kann. Damit könnte die anti-PD-1 Therapie auch ein zentraler Bestandteil des therapeutischen Arsenals für die Behandlung der chronischen Hepatitis B Infektion darstellen. Das hier ursprünglich beantragte Forschungsvorhaben sollte Teil einer klinischen Studie, die den Einfluss der anti-PD-1 Therapie im Rahmen der chronischen Hepatitis B Virus-Infektion untersucht, sein. Dabei sollten die Patienten unter strengem Monitoring eine anti-PD-1 Therapie erhalten und die Proben aus der Leber und dem Blut entnommen werden. Aufgrund der SARS- CoV-2 Pandemie konnten während der Projektlaufzeit keine Patienten für die klinische Studie rekrutiert werden, so dass alternativ die T-Zellerschöpfung in einer bereits laufenden multizentrischen internationalen Studie untersucht wurde. Im Rahmen des Forschungsvorhabens wurde Patienten mit chronischer Hepatitis B Virusinfektion rekrutiert, denen gepaarte Leber- und Blutproben entnommen wurden. Die Patienten befanden sich in unterschiedlichen Stadien der Infektion bis hin zur funktionellen Heilung, als Kontrollgruppe wurde Proben von Patienten mit einer akuten Hepatitis B Virusinfektion vor und nach Ausheilung untersucht. Mittels singlecellRNA Seq wurden die virus-spezifischen Zellen untersucht, um eine tiefgehende Charakterisierung der virus-spezifischen Zellen zu erlangen. Neben der Analyse der virus-spezifischen Zellen fand parallel eine Analyse aller Zellen mittels Seqwell Technik statt. Dieses Forschungsvorhaben wird es erlauben einen tiefgreifenden und generellen Einblick der T-Zellerschöpfung zu gewinnen und eine mögliche neue Therapiestrategie der chronischen Hepatitis B Virus Infektion zu definieren.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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