Rolle der Hypusinierung für die Translationssteuerung im alternden Gehirn

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan J. Sigrist
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445178831

Veränderungen der Funktion von sowohl Mitochondrien als auch von Synapsen werden Schlüsselrolle beim altersbedingten Funktionsabfall des Gehirns zugewiesen. Diese Veränderungen stehen auch im Verdacht, neurodegenerative Veränderungen zu begünstigen. Es besteht Hoffnung durch diätetische und folglich metabolische Umstellungen das Einsetzen altersbedingter Defizite und altersassoziierter Neurodegenerationen begrenzen bzw. verzögern zu können. Unsere veröffentlichten Arbeiten haben die Möglichkeit eröffnet, dass eine Supplementation des natürlicher Weise im Alter abfallenden Polyamins Spermidin, zentral für die Aufrechterhaltung effizienter Autophagie, eine solche protektive Strategie darstellen könnte. Diese Effekte haben wir anfänglich in Drosophila gefunden und nun auch bereits in Aspekten im Mausmodell validieren können. Unsere jüngsten, noch unveröffentlichten Ergebnisse zeigen nun, dass Spermidin-Supplementation (Spd-S) auch die Funktion der Mitochondrien im Gehirn alternder Drosophila Fruchtfliegen protegiert. Dieser Effekt der Spd-S wird hierbei anscheinend durch eine seltene posttranslationale Modifikation names Hypusinierung vermittelt. Hierbei wird eine Aminobutyl-Gruppe direkt von Spermidin auf den Translationsinitiationsfaktor 5A (eIF5A) katalytisch übertragen. Die Hypusinierung von eIF5A fällt im Gehirn alternder Mäuse ab. Nach genetischer Abschwächung der Hypusinierung konnten wir eine verringerte Atmungskapazität der Mitochondrien im Drosophila Gehirn nachweisen, wobei die altersprotektiven Effekte von Spd-S auf den funktionalen Status von Mitochondrien, Gedächtniskapazität und Fortbewegungsfunktion von effektiver Hypusinierung abhängig waren.Im vorgelegten Antrag schlagen wir vor, die funktionelle Rolle der Hypusinierungs-abhängigen Translationsregulation für die neuronale, synaptische und mitochondriale Integrität im alternden Drosophila-Gehirn mechanistisch zu untersuchen. Ein proteomischer Ansatz wird Transkripte mit Hypusinierungs-sensitiver Translation identifizieren, deren Hypusinierungsabhängigkeit über einen CRISPR / Cas9-Ansatz direkt am Genort manipuliert werden wird. Auf diese Weise sollen kausale Zusammenhänge zwischen sowohl Regulation von Autophagie und Hypusinierung als auch zwischden Mitochondrien und Synapsen besser verstanden werden. Zentrale Ziel des Antrags ist es tiefer zu verstehen, i) ob und wenn in welchem Ausmaß der altersbedingte Rückgang der Hypusinierung synaptische und mitochondriale Aspekte der Hirnalterung beeinflusst und ii) ob eine Wiederherstellung der Hypusinierung über Spd-S funktionell an den altersprotektiven Wirkungen von Spd-S beteiligt ist. Die Hypusinierung von eIF5A ist ein evolutiv hochkonservierter Prozess, und bereits milder genetischer Verlust an Hypusinierungsaktivität verursacht beim Menschen schwere neuronale Defekte. Wir hoffen, dass die Ergebnisse unseres Projektes Grundlage für weiterführende Analysen in Nagermodellen und auch im Menschen liefern werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen