Identifizierung des molekularen Mechanismus, durch welchen mTORC1 endolysosomale Nährstoffgewinnung reguliert
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Säugerzellen können exogene Aminosäuren durch Endozytose und lysosomalen Abbau extrazellulärer Proteine gewinnen. Unter nährstofreichen Bedingungen wird die Nutzung extrazellulärer Proteine als Nährstoffquelle durch den Aminosäuresensor mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) unterdrückt, aber der zugrunde liegende Mechanismus war bislang unbekannt. In diesem DFG-geförderten Forschungsprojekt konnten wir zeigen, dass mTORC1 den lysosomalen Abbau extrazellulärer Proteine blockiert, indem es die Ansäuerung der Lysosomen durch die Protonenpumpe V-ATPase unterdrückt. Wenn mTORC1 aktiv ist, lokalisiert die periphäre V1-Domäne der V-ATPase im Zytosol, wo sie durch das Chaperonin TRiC stabilisiert werden. Folglich weisen die meisten Lysosomen eine geringe katabole Aktivität auf. Wird mTORC1 inaktiv, bewegt sich die V1-Domäne zur membranintegralen Vo-Domäne am Lysosom und assembliert eine funktionale Protonenpumpe. Der daraus resultierende Abfall des lysosomalen pHs erhöht Proteaseaktivität und Proteinabbau in der gesamten Lysosomenpopulation. Diese Ergebnisse decken ein neuartiges Prinzip auf, mit welchem Zellen schnell auf Änderungen in ihrer Nährstoffumgebung reagieren können, indem sie die latente katabole Kapazität ihrer Lysosomen mobilisieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Direct control of lysosomal catabolic activity by mTORC1 through regulation of V-ATPase assembly. Nature Communications, 13(1).
Ratto, Edoardo; Chowdhury, S. Roy; Siefert, Nora S.; Schneider, Martin; Wittmann, Marten; Helm, Dominic & Palm, Wilhelm
