Mechanismen der Interaktion von neoepitopspezifischen T-Zellen und intratumoraler Heterogenität – Wege zu evidenzbasierten Krebsimpfstoffen

• Antragsteller: Dr. Mustafa Diken
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445265349

Die Krebsmedizin ist in ein goldenes Zeitalter der Forschung eingetreten: Die Checkpoint-Inhibitor-Therapie (CPI-Therapie) beweist die Wirksamkeit des Immunsystems in der Bekämpfung von Krebszellen. Fortschritte in der Genomsequenzierung und der bioinformatischen Vorhersage von Neoepitopen erlauben außerdem das Design individualisierter RNA-Impfstoffe, die in Patienten tumorspezifische Immunantworten induzieren. Da Krebs nicht auf einzelnen, sondern auf multiplen genetischen Abweichungen basiert, können wirksame Therapien nur unter Berücksichtigung der Heterogenität dieser Aberrationen entwickelt werden.Die intratumorale Heterogenität (ITH) auf der Basis subklonaler Mutationen wurde für ein breites Spektrum von Tumoren nachgewiesen und ist mit schlechter Prognose sowie Rezidiven assoziiert. Die Entwicklung von Tumoren über die Zeit, welche zur ITH führt, stellt eine Herausforderung für die Krebsmedizin dar: Tumore entwickeln voneinander abzweigende Zellklone, wobei sich klonale und subklonale Mutationen bilden, welche die Therapieresistenz des Tumors fördern. Des Weiteren ist die räumliche Verteilung von Mutationen und der kodierten Neoepitope relevant für die wirksame Kontrolle von Tumoren durch das Immunsystem. Bisher konnte die Interaktion von T-Zellen und ITH aufgrund des Mangels an präklinischen Modellsystemen, welche eine iterative Pertubation des Systems erlauben, nicht adäquat untersucht werden. Hiermit beabsichtigen wir, den Einfluss des Immunsystems auf die ITH mittels neoepitopspezifischer T-Zellen (CD4/8) zu dissezieren. Als immuntherapeutische Therapien wollen wir RNA-Impfung, adoptiven T-Zelltransfer und CPI-Therapie nutzen. Auf den gewonnenen Daten aufbauend werden wir neue Strategien zur Therapie heterogener Tumore durch Krebsimpfstoffe validieren. Die Verfolgung dieses Ziels wird durch die Gruppe von Prof. Yardena Samuels (Weizmann Institute of Science, WIS) ermöglicht, die kürzlich ein neues Modellsystem etablierte, bei dem charakterisierte murine Tumorzellklone gemischt werden, um Tumore mit definierter ITH zu erhalten. Diese Tumore ermöglichen uns, den Einflusses der ITH auf die Aggressivität des Tumorwachstums und die antitumorale Immunität in einem kontrollierten System zu untersuchen. Komplementär zu den Methoden der bioinformatischen Neoepitopprädiktion, die von Mustafa Diken (TRON) und Ugur Sahin etabliert wurden, wird die Kompetenz von Prof. Y. Samuels in der massenspektrometrischen Identifikation von Neoepitopen genutzt. Es wird ein Fokus auf die Fragestellung gelegt, wie die ITH beim Design der im TRON pionierhaft erforschten RNA-Krebsimpfung berücksichtigt werden kann. Das dargelegte Forschungsprogramm ist auf 3 Jahre ausgelegt und birgt, der komplexen Fragestellung entsprechend, die Perspektive einer Verlängerung um weitere 3 Jahre. Wir streben eine langfristige Partnerschaft zwischen TRON und dem WIS an, welche Synergien der komplementären Kompetenzen über das beantragte Projekt hinaus schaffen soll.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Yardena Samuels, Ph.D.