Palmitoylierung von neuronalen und glialen 5-HT1A Rezeptoren: physiologische Bedeutung und Implikation in die affektiven Störungen.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Nataliya Gorinski; Professor Dr. Evgeni Ponimaskin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445387974

Serotonin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der eine Reihe physiologischer Funktionen des zentralen Nervensystems über die Aktivierung heterogener Rezeptoren reguliert. Das serotonerge System und im Speziellen der Serotoninrezeptor 5-HT1A (5-HT1AR) sind maßgeblich an depressiven Erkrankungen beteiligt. Allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen, welche die Funktionen des 5-HT1AR steuern, nicht vollständig verstanden. Der 5-HT1AR wird palmitoyliert und Palmitoylierung ist essentiell für die Rezeptor-vermittelte Signalübertragung. Im Rahmen des DFG-Projektes PO732/14-1 haben wir die DHHC-5, -9 und -21 als Enzyme identifiziert, die für die Palmitoylierung des 5-HAT1AR verantwortlich sind. Das Ausschalten dieser Enzyme vermindert der 5-HT1AR-Palmitoylierung und führt dadurch zur Beeinträchtigung der Rezeptorfunktionen. Darüber hinaus wurde im präfrontalen Kortex von depressiven Patienten, die den Selbstmord begangen haben, eine verminderte Expression von DHHC21 und eine reduzierte Palmitoylierung des 5-HT1A Rezeptors festgestellt. Noch wichtiger, ein selektives Ausschalten von DHHC-21 in Mauskortex ist ausreichend, um depressive Symptome zu erzeugen. Allerdings unterscheiden diese Ergebnisse nicht zwischen der funktionellen Bedeutung der 5-HT1AR-Palmitoylierung in Neuronen und in Astrozyten, obwohl gezeigt wurde, dass die Astrozyten in der Ätiologie der endogenen Depression eine wichtige Rolle spielen. Ein wichtiges Ziel dieses Antrages ist somit die molekularen Mechanismen zu bestimmen, welche die 5-HT1AR-Palmitoylierung in Astrozyten steuern. Dies umfasst auch die Bedeutung der Rezeptor-Palmitoylierung für die Modulation der Astrozyten-Eigenschaften und der Neuron-Glia Wechselwirkungen. Als zweites Ziel soll die Auswirkung der 5-HT1AR-Palmitoylierung in Astrozyten und in Neuronen auf die Entwicklung, Aufrechterhaltung und Pathogenese des depressiven Phänotyps untersucht und verglichen werden. Auch eine potenzielle neuroprotektive Rolle der astrozytären 5-HT1AR-Palmitoylierung bei neuronaler Degeneration soll hiermit untersucht werden. Des Weiteren soll die 5-HT1AR-Palmitoylierung als einen diagnostischen Marker und ein potentielles therapeutisches Angriffsziel bei der Behandlung der depressiven und neurodegenerativen Erkrankungen evaluiert werden.Um diese Ziele zu erreichen, werden wir eine Kombination von innovativen Techniken (z.B. Analyse der Palmitoylierung in Gehirnproben von Mäusen und Menschen, Anwendung von Biosensoren, Elektrophysiologie, Verwendung von Depressions-Modelle für Nagetiere und Verhaltungsanalysen) einsetzen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen unser Verständnis über den Einfluss der 5-HT1AR-Palmitoylierung auf die Regulation neuronalen und astrozytären Funktionen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen erweitern und Aufschluss über eine mögliche therapeutische Bedeutung der 5-HT1AR-Palmitoylierung für die Behandlung der psychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen