Die Rolle von Antimikrobiellen Peptiden bei der Primär Sklerosierenden Cholangitis

• Antragsteller: Dr. Igor Spivak
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445667004

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die portale Hypertonie (PHT) ist durch einen erhöhten Druck in den venösen Gefäßen, die Blut aus dem Magen-Darm-Trakt in die Leber führen, gekennzeichnet. In den meisten Fällen durch eine fortgeschrittene Lebererkrankung bzw. Zirrhose bedingt, kann die PHT auch bei Patienten ohne Zirrhose auftreten und wie bei der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) einer hochgradigen Fibrose/Zirrhose vorausgehen. Auch wenn es Hinweise auf einen Einfluss des Mikrobioms auf die PHT aus humanen und tierexperimentellen Studien gibt, bleibt es unklar, ob das Mikrobiom einen direkten Einfluss auf die PHT nimmt oder Veränderungen sekundär im Rahmen der Lebererkrankung auftreten. Die Rolle spezifischer Mikroben oder Mechanismen einer Beteiligung an der PHT-Entwicklung bleiben ebenfalls ungeklärt. In einem Modell nicht-zirrhotischer PHT, welches eine Minimierung der Nebeneffekte einer erkrankten Leber und auslösender Noxen bietet, konnten wir aufzeigen, dass das Mikrobiom entscheidend für die Entwicklung eines Druckanstiegs im portal-venösen Systems nach partieller Ligatur der Pfortader (PPVL) ist. Eine Restitution des Mikrobioms nach PPVL durch fäkalen Mikrobiomtransfer führte zu einem Druckanstieg verglichen mit durch Depletion des Mikrobioms geschützten Tieren. Wir untersuchten Faktoren, durch welche das Mikrobiom Einfluss auf Organsysteme des Trägers im Rahmen der PHT ausüben kann. Durch eine metabolomische Analyse von Pfortaderblut identifizierten wir Stoffwechselprodukte, die eine Mikrobiom-abhängige Anreicherung im Rahmen der PHT zeigten. Durch eine Untersuchung des Transkriptoms im Mesenterium durch Sequenzierung der RNA einzelner Zellen (scRNA-seq) stellten wir in bestimmten Populationen durch den Einfluss des Mikrobioms im Rahmen der PHT eine vermehrte Expression von Genen, die mit Angiogenese und Kollagensynthese assoziiert sind, fest. Diese Erkenntnisse und das tiefere Verständnis von Mechanismen der PHT in Abhängigkeit vom Mikrobiom aus unseren fortlaufenden Untersuchungen wollen wir nutzen, um neue Perspektiven in Hinblick auf therapeutische Ansätze zu eröffnen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Local and systemic effects of microbiome‐derived metabolites. EMBO reports, 23(10).
  Spivak, Igor; Fluhr, Leviel & Elinav, Eran
  
• Risk factors for non-alcoholic fatty liver disease delineate the battlegrounds in optimizing disease prevention. Hepatobiliary Surgery and Nutrition, 11(3), 492-494.
  Spivak, Igor & Elinav, Eran
  
• Gastrointestinal microbiome: Evaluation of testing technologies. Esophageal Disease and the Role of the Microbiome, 147-161. Elsevier.
  Spivak, Igor & Elinav, Eran
  
• Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes. Nature, 624(7992), 645-652.
  Nobs, Samuel Philip; Kolodziejczyk, Aleksandra A.; Adler, Lital; Horesh, Nir; Botscharnikow, Christine; Herzog, Ella; Mohapatra, Gayatree; Hejndorf, Sophia; Hodgetts, Ryan-James; Spivak, Igor; Schorr, Lena; Fluhr, Leviel; Kviatcovsky, Denise; Zacharia, Anish; Njuki, Suzanne; Barasch, Dinorah; Stettner, Noa; Dori-Bachash, Mally; Harmelin, Alon ... & Elinav, Eran