Die Rolle des Fe/S Cluster-Proteins CISD1 bei der Parkinsonschen Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Methner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445683311

Die Parkinson’sche Erkrankung wird durch den Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia nigra des Mittelhirns verursacht. Sie ist durch mitochondriale Dysfunktion, oxidativen Stress, veränderten Eisenstoffwechsel und eine Funktionsstörung der mitochondrialen Qualitätskontrolle charakterisiert, was sie mit dem Protein CDGSH Iron Sulfur Domain 1 (CISD1) verbindet. CISD1 ist ein in der äußeren Mitochondrienmembran verankertes und in das Zytosol ragendes dimeres Eisen-Schwefel-Protein, das in der Lage ist, seinen 2Fe-2S-Cluster auf andere Proteine zu übertragen. CISD1 ist außerdem an der Regulation der mitochondrialen Form und Energiegewinnung beteiligt und ist ein wichtiges Zielprotein der mitochondrialen Qualitätskontrolle durch die Proteine PTEN-induced neuronal kinase 1 (PINK1) und Parkin, die eine Rolle in der Pathophysiologie der Parkinson’schen Erkrankung spielen. In der Maus verursacht der Knockout von CISD1 einen parkinsonähnlichen Phänotyp. Eigene unveröffentlichte Ergebnisse legen ebenfalls eine Rolle von CISD1 in der Pathophysiologie der Parkinson’schen Erkrankung nahe; so konnten wir zeigen, dass der Knockdown von CISD1 die Lebenserwartung von PINK1-Knockout-Fliegen normalisiert. Wir fanden außerdem heraus, dass CISD1 in humanen dopaminergen Neuronen, denen PINK1 fehlt, hochreguliert ist. Aufgrund dieser Beobachtungen, vermuten wir, dass CISD1 seinen Fe/S-Cluster auf andere Proteine überträgt, wenn es durch den PINK1/Parkin-Signalweg ubiquityliert wird. Dies dient dazu, den Fe/S zu erhalten sowie als Überlebenssignal. Ohne PINK1 (oder Parkin) akkumuliert CISD1 an der äußeren Mitochondrienmembran, was die zelluläre Homöostase stört. Ohne CISD1 kann der Fe/S-Cluster nicht auf andere Proteine übertragen werden, was ebenso schädlich ist und der korrekten Ausführung der mitochondrialen Qualitätskontrolle im Wege steht. Wir postulieren, dass eine Dysfunktion dieses Regelkreises, dopaminerge Neurone schädigt. Um diese Hypothese zu bestätigen oder zu verwerfen, werden wir Drosophila melanogaster-Linien und humane dopaminerge Neurone generieren, denen CISD1 fehlt oder die CISD1 Mutanten mit veränderter Stabilität des Fe/S-Clusters exprimieren. Diese werden uns helfen die Rolle von CISD1 und seine Fe/S-Clusters auf die mitochondriale Form, Funktion und Qualitätskontrolle besser zu verstehen. Wir werden außerdem die CISD1 Expression in Fliegenmodellen der Parkinson’schen Erkrankung verändern und die Expression von CISD1 in Parkinson-Patienten untersuchen. Weiterhin werden wir Proteine identifizieren, die physisch und genetisch mit CISD1 interagieren und als mögliche Akzeptorproteine für den Fe/S-Cluster dienen. Diese Untersuchungen sind hochrelevant, da sie Einsichten in fundamentale Aspekte der Neurobiologie und in die Pathophysiologie einer menschlichen Erkrankung erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen