Ein mathematisches Modell zur Interpretation des molekularen Codes des Tumorsuppressors p53

• Antragstellerin: Dr. Marjan Faizi
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445690853

Posttranslationale Modifikationen (PTMs) von Proteinen spielen aufgrund ihrer schnellen Dynamik eine grundlegende Rolle bei der Signalweiterleitung und Regulation in Zellen und sind daher wichtige Mechanismen für die dynamische zelluläre Informationsverarbeitung. Proteine können an mehreren Seitenketten ihrer Aminosäuren modifiziert werden und können somit unterschiedliche Kombinationen von verschiedensten PTMs aufweisen (im Folgenden werden diese als "Modformen" bezeichnet). Diese PTM Patterns oder Modformen stellen einen "molekularen Code" dar, der Informationen über den zellulären Zustand speichert und diese an nachfolgende Prozesse weitergeben kann.Der Tumorsuppressor p53 ist ein wichtiger zellulärer Regulator, der an über 100 verschiedenen Stellen modifiziert werden kann und somit in der Lage ist verschiedene Stresssignale zu verarbeiten und auf unterschiedliche nachgestaltete Prozesse zu antworten, wie zum Beispiel die Aktivierung oder Inhibierung von Hunderten von Genen, die zu unterschiedlichen Entscheidungen über das Zellschicksal führen. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, die PTM-Codierung zu verstehen, unter der Verwendung des Transkriptionsfaktors und Tumorsuppressors p53 als wichtiges biologisches Beispiel für die Signalweiterleitung und Regulation in Zellen.Die Aufklärung der PTM-Codierung und das Wissen über den tatsächlichen PTM-Zustands eines Proteins ist für das Verständnis der zellulären Informationsverarbeitung von wesentlicher Bedeutung. Das Problem wird jedoch komplizierter, wenn man bedenkt, dass nicht nur eines, sondern eine Population von Molekülen in einer Zelle vorhanden ist, die zu einer Verteilung verschiedener Modformen führt. Aktuelle Methoden der Massenspektrometrie, die zur Messung der Modform Verteilung verwendet werden, liefern nicht genügend Daten/Informationen um die Modform Verteilung von stark modifizierten Proteinen wie p53 zu rekonstruieren. Nehmen wir zum Beispiel an, dass p53 ungefähr 100 Positionen besitzt die modifiziert werden können, und dass alle binär sind (wie zum Beispiel Phosphorylierung, bei der ein Aminosäurerest entweder phosphoryliert ist oder nicht), dann besitzt das Protein 2^100≈10^30 mögliche Modformen. Das heißt die Lösung der Modform Verteilung existiert in einem Raum mit der Dimension 2^100.Ich plane daher eine neue Methode zu entwickeln, die in der Lage ist innerhalb des hochdimensionalen Lösungsraumes einen Bereich abzuschätzen, in dem die Modform Verteilung liegt. Im Idealfall hilft das Durchsuchen der Modform-Region um festzustellen, welche Positionen am wahrscheinlichsten modifiziert sind. Diese Vorhersagen sollen dann zukünftige Experimente unterstützen um vorherrschende modifizierte Position zu identifizieren, die die Entscheidungen über das Zellschicksal bestimmen. Das Verständnis der PTM-Kodierung von p53 wird wichtige Auswirkungen für das Verständnis von Krebsentwicklung und -therapien haben.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Jeremy Gunawardena, Ph.D.