Der Effekt von intrapankreatischer Gliazell-Depletion auf die Tumorprogression und die Schmerzwahrnehmung im Pankreaskarzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ihsan Ekin Demir; Dr. Mara R. Goetz
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445708649

Die nervale Invasion (NI) ist ein unabhängiger prognostischer Faktor beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC). In unseren Vorarbeiten konnten die Schwannschen Zellen (SCs) als Interaktionspartner der PDAC-Zellen und somit karzinotrope Zellen und als Initiatoren der nervalen Invasion in gastrointestinalen Tumoren identifiziert werden. Aufgrund dieser sehr frühen und ausgeprägten Glia-Aktivierung und Glia-Tumor-Interaktion im PDAC stellt sich die Frage, welche Rolle periphere Gliazellen in der Entwicklung und der Progression des PDAC spielen. In den nun vorliegenden Daten aus dem Erstantrag konnte demonstriert werden, dass die aktivierten SCs für die PDAC-Progression, das PDAC assoziierte Überleben und für die gesteigerte Schmerzsensibilität höchst relevant sind. Dies geht einher mit einer SC-assoziierten Neuropathie, Angiopathie und einer SC-assoziierten Immunzellinfiltration in der Tumorläsion und in den Tumorvorstufen. Der Mechanismus, wie und über welche Transmitter Schwann- und Tumorzellen interagieren, bleibt allerdings unklar und ist nun Ziel dieses Folgeantrags. Das folgende Arbeitsprogramm untersucht die Signalwege, die die Tumorzell-SC-Interaktion im PDAC vermittelt, und welchen Stellenwert die Inhibition dieser Signalwege für die Tumorentwicklung und assoziierte Neuropathie hat. Unsere Hypothese ist, dass die Konfrontation der Tumorzellen mit den humanen SCs ganz bestimmte, tumorigene Signalwege in diesen beiden Zelltypen aktiviert. Insbesondere führt diese Interaktion zu einer Hochregulation der Expression von IL-6 und Col1A2 in den Tumorzellen, und der Chemokine CXCL2, CXCL3 und CXCL8 in den SCs, die mit der IL-17-Signalkaskade assoziiert sind. In diesem Folgeantrag werden anhand unserer bisherigen Ergebnisse diese Signalwege näher untersucht, bestätigt und funktionell in vivo validiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen