Untersuchungen zur Kontext-spezifischen Funktion von FGF21 im Rahmen chronischer Lebererkrankungen und in der Hepatokarzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Arndt Vogel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445875685

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die fünfthäufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste, krebsbedingte Todesursache. Auch wenn die meisten HCC Ursachen therapiert werden können und der HCC-präventive Effekt z.B. der HBV-Vakzinierung oder der HCV-Therapie gezeigt werden konnte, nimmt die Inzidenz des HCCs in unseren Breiten weiterhin zu. Klinisch stellt das HCC eine große Herausforderung dar, und insgesamt entspricht die Inzidenz-Rate weiterhin nahezu der Mortalität-Rate. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der Tumorentstehung wird es langfristig erlauben, Risikopatienten nicht nur einer engmaschigen Überwachung zuzuführen, sondern auch durch chemopräventive Ansätze die Tumorentstehung zu verhindern, oder zumindest zu verzögern. Das Ziel dieses Antrages ist es, die Bedeutung des Fibroblast Growth Factor 21 in der Hepatokarzinogenese und im HCC zu untersuchen. Insgesamt zeigen die bislang publizierten Daten sowohl eine wichtige Rolle von FGF21 im Rahmen der metabolischen Regulation als auch als Akutphase-Protein nach Gewebeschädigung. In Bezug auf die Bedeutung für das HCC, konnte eine protektive Bedeutung im Rahmen der metabolischen (NAFLD/ NASH) induzierten Tumorentstehung nachgewiesen werden. Auf der anderen Seite haben eine Reihe von Arbeiten gezeigt, dass eine anhaltende anti-oxidative Stressantwort auch mit einer beschleunigten Karzinogenese einhergehen kann und erhöhte FGF21 Spiegel wurden als prognostisch negativer Biomarker im HCC identifiziert. Diese konträren Beobachtungen finden sich in Übereinstimmung mit anderen redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren wie NRF2 und CAR, und unterstreichen die wichtige Kontext-abhängige Bedeutung der Stressantwort während chronischer Erkrankungen und in etablierten Tumoren. In dem vorgelegten Antrag soll die Bedeutung von FGF21 in nicht-metabolischen HCC Modellen sowohl im Rahmen der chronischen Leberschädigung/ Hepatitis und Tumorentstehung als auch im etablierten HCC evaluiert werden. Dies geschieht insbesondere im Hinblick auf die klinische Frage, ob FGF21 ein molekulares Ziel für chemopräventive Ansätze bei Risikopatienten sein kann, oder ob Risiken mit einer potentiell beschleunigten Tumorentstehung im Kontext einer chronischen Hepatitis überwiegen. Da ein klinischer Einsatz von rekombinantem FGF21 bereits in klinischen Studien erfolgt, ist diese Fragestellung von direkter klinischer Relevanz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen