Protektion von disproportionaler Fettgewebeanhäufung durch Modulation neuroendokriner Schaltkreise im Fettgewebe und Zentralnerversystem von Mäusen mit Deletion des Ca2+-aktivierten K+-Kanals (BK) mit großer Leitfähigkeit

• Antragsteller: Professor Dr. Robert Lukowski; Dr. Lucas Matt
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445878942

Unsere Vorarbeiten zeigen, dass adulte Mäuse nach globaler Ausschaltung des Ca2+-aktivierten K+-Kanals mit großer Leitfähigkeit (BK) trotz Hochfett-Diät schlank bleiben und vor exzessiver Fettspeicherung geschützt sind. Zwei weitere Mausmodelle mit fettzellspezifischer bzw. ZNS-spezifischer BK Ablation präsentierten sich unter diesen Fütterungsbedingungen mit einem qualitativ identischen aber milder ausgeprägtem Anti-Adipositas-Phänotyp. Wir postulieren daher, dass sowohl adipozytäre als auch neuronale K+ Kanäle vom BK Typ regulatorische Schaltkreise des Gewichtsverlaufs, der Körper-zusammensetzung, Energiehomöostase und des Stoffwechsel unter hochkalorischen Bedingungen kontrollieren. In der Tat finden wir Hinweise darauf, dass der schlanke Phänotyp der fettzellspezifischen BK Mausmutanten mit reduzierter Bildung pro-inflammatorischer Zytokine, höherer Körpertemperatur, verbesserter Insulinsensitivität und adipozytärer Hyperplasie assoziiert ist. Im Rahmen des vorliegenden Projektes wollen wir nun einerseits die antiadipösen Mechanismen aufklären über die BK im Fettgewebe Wachstum, Reifung und Funktion von weißen und braunen Adipozyten kontrolliert und wie durch BK-Defizienz letztlich krankhafte Fettakkumulation in vivo verhindert wird. In einem komplementären Projektteil wollen wir die zellspezifischen Funktionen des BKs in definierten anorexigenen und orexigenen Gebieten des Zentralnervensystems bei Hochfett-Diät etablieren umso letztlich zu überprüfen ob und wie periphere und/oder neuronale K+-Kanäle wie der BK als pharmakologische Zielstrukturen zur Prävention und Beeinflussung von Adipositas und ihrer assoziierten metabolischen und kardiovaskulären Komplikationen geeignet sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen