Neue therapeutische Ansätze bei mitochondrialen und metabolischen Funktionsstörungen der progeroiden Erkrankung Cockayne Syndrom

• Antragsteller: Professor Dr. Mark-Jürgen Berneburg
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Biochemie ; Gerontobiologie und Geriatrie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445959678

Cockayne Syndrom (CS) ist eine seltene autosomal rezessive Erbkrankheit, die in ihrem Verlauf die dramatische Symptome vorzeitiger Alterung mit schweren neurologischen Defekten, UV Hypersensitivität sowie eine kurze Lebenserwartung zeigt und für die es bis jetzt keine wirksame Behandlung gibt. Die Ursache dieser Erkrankung liegt in den meisten Fällen in defekten Genen die für die DNA Reparatur wichtig sind. Aber der Defekt der DNA Reparatur alleine kann weder alle Symptome noch die unterschiedlichen Ausprägung (Schweregrad) dieser Erbkrankheit vollständig erklären. Dieses Projekt basiert auf neuen Erkenntnissen zu weitreichenden mitochondrialen und metabolischen Veränderungen in den CS Zellen, die durch den Einsatz des Porphyrin Derivates MnTBAP rückgängig gemacht werden konnten. Es spricht viel dafür dass die metabolischen und mitochondrialen Veränderungen in CS Zellen für einen Großteil der CS Symptome (z.B. neurologische Veränderungen) verantwortlich sind und somit die Anwendung von MnTBAP diese Symptome größtenteils aufheben könnte. Die Substanz MnTBAP hat eine großes Potential für den therapeutischen Einsatz in CS Patienten und hat bereits die Zulassung als Arzneimittel zur Behandlung seltener Krankheiten mit einer sehr guten Verträglichkeit in vivo. In diesem Antrag sollen die folgenden Ziele erreicht werden: Im ersten Ziel soll gezeigt werden dass der Schweregrad der CS Erkrankung sich in unterschiedlicher Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion widerspiegelt, sowie die Reversibilität der mitochondrialen Beeinträchtigungen durch MnTBAP in Zellen von CS Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Symptome. Im zweiten Ziel soll eine detaillierte Analyse der metabolischen Veränderungen aller wichtigen Stoffwechselwege erfolgen und diese in ein spezifisches CS Scoring System, das den Schweregrad der CS Symptome berücksichtigt einbezogen werden und von den Mitgliedern dieses Konsortiums entwickelt wurde. Im dritten Ziel sollen die bereits erwähnten mitochondrialen und metabolischen Veränderungen in pluripotenten CS Stammzellen und daraus entwickelten neuroektodermalen Organoiden (die bislang nur von unserem Konsortium entwickelt werden konnten) sowie der Schutz vor diesen Veränderungen durch MnTBAP untersucht werden.Dieses Projekt legt die Grundlage für eine neue Strategie der Behandlung von CS durch Veränderungen des Stoffwechsels und der Wiederherstellung der mitochondrialen Funktionalität die weitrechende Konsequenzen für die Behandlung von CS haben kann sowie wichtige Erkenntnisse für die Alterungsforschung bereitstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Vincent Laugel, Ph.D.