Charakterisierung und Wirkungsweise der Cochlin-LCCL-Domäne als neue immunstimulierende Therapie gegen bakterielle Infektionen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Alexander Nyström; Professor Dr. Oliver Schilling
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446058856

Antibiotikaresistenzen sind weltweit eine große Herausforderung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen. Es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer Therapeutika. Die endogenen Mechanismen, die die antibakterielle Immunität steuern, sind nur unzureichend untersucht, unter anderem deshalb, weil Proteine, die möglicherweise an einer solchen Regulation beteiligt sind, noch nicht ausreichend erforscht sind. Ein Beispiel für ein solches Protein ist das extrazelluläre Matrixprotein Cochlin. Wir haben kürzlich gezeigt, dass endogen zirkulierendes Cochlin-LCCL-Protein (kodiert vom COCH / Coch Gen) die angeborene Reaktion des Wirts gegen Gram-negative (Pseudomonas aeruginosa) und Gram-positive (Staphylococcus aureus) bakterielle Infektionen unterstützt. Die Cochlin-LCCL-Domäne erhöht die Konzentrationen der frühen proinflammatorischen Zytokine, sowie die Rekrutierung von Neutrophilen und Makrophagen. Konsequenterweise führt ein Coch-Mangel zu einer verminderten antibakteriellen Fähigkeit des Individuums. Darüber hinaus hebt die Verabreichung von rekombinantem Cochlin-LCCL die bakterielle Besiedlung schnell und nachhaltig auf. Die therapeutische Verwendung der angeborenen immunregulierenden Cochlin-Achse scheint daher ein neues und attraktives antibakterielles Ziel zu sein. Für die praktische Anwendung sind jedoch neue mechanistische und pharmakologische Kenntnisse erforderlich. Unser Projekt zielt darauf ab, dieses Wissen zu sammeln und es in einen Proof-of-Concept-Ansatz einzubeziehen, mit dem die von Cochlin-LCCL abhängige antibakterielle Reaktion des Wirts als innovativer antibakterieller Ansatz eingesetzt werden kann. Insbesondere werden wir in diesem Antrag den Oberflächenrezeptor (die Oberflächenrezeptoren) von Cochlin-LCCL und seine nachgeschaltete Signalkaskade auf Zellebene in vitro untersuchen. Mithilfe dieser Studien können wir auch identifizieren, welche Zweige der Immunantwort durch Cochlin-LCCL in vivo modifiziert werden. Dazu werden wir die Zytokin-, Chemokinsekretion und die Phänotypisierung der Immunzellen an der Infektionsstelle unter Verwendung unvoreingenommener Ansätze analysieren. Die Ziele dieser Studie liefern wesentliche Informationen für die Entwicklung einer neuen Klasse von antibakteriellen Therapien, die darauf beruhen, die Reaktion des Wirts zu verstärken, anstatt Bakterien direkt anzusprechen, wodurch die Bedenken hinsichtlich der Bakterienresistenz beseitigt werden. Es wird auch erwartet, dass unsere Forschung signifikante Erkenntnisse für das allgemeine Verständnis der angeborenen Immunität bringen wird, die auf viele andere Krankheiten übertragen werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerinnen: Benedicte Py, Ph.D.; Professorin Dr. Fabienne Venet