Wiederherstellung des Erregungs- / Hemmungsgleichgewichts zur Modulation der Motoneron-Degeneration bei ALS

• Antragsteller: Professor Francesco Roselli, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446067541

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das vorliegende Projekt zielte darauf ab, in die ALS-bedingte Pathogenese einzugreifen, indem das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung von Motoneuronen verändert wird, d. h. indem die synaptische Erregung von Motoneuronen und die entsprechenden Transkriptionsprogramme kontrolliert werden. Das Programm geht darauf zurück, dass die beiden antragstellenden Gruppen eine frühe Herabregulierung der glutamatergen synaptischen Antworten und eine verringerte Erregbarkeit der MN festgestellt haben. Letzteres könnte durch eine Beeinflussung der intrinsischen Erregbarkeit korrigiert werden, wodurch sich schützende Wirkungen auf die Krankheitsverläufe ergeben würden. Das vorliegende Projekt zielte auf die Verwendung chemogenetischer Systeme zur Wiederherstellung erregbarer Synapsen durch PKA-Signalisierung und auf die Verwendung eines funktionalisierten Intrakörpers zur Unterdrückung der Hemmung. Das Projekt hat sich erfolgreich mit beiden Punkten befasst und die Suche nach translationalen Möglichkeiten zur Stimulierung der PKA-Signalübertragung in MN ausgeweitet. Die Kontrolle der Hemmung hat erfolgreich zu einer Veränderung der Krankheitswege geführt und wurde zu einer Zusammenarbeit bei der Untersuchung von hemmenden Synapsen bei ALS erweitert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Synaptic restoration by cAMP/PKA drives activity-dependent neuroprotection to motoneurons in ALS. Journal of Experimental Medicine, 217(8).
  Bączyk, Marcin; Alami, Najwa Ouali; Delestrée, Nicolas; Martinot, Clémence; Tang, Linyun; Commisso, Barbara; Bayer, David; Doisne, Nicolas; Frankel, Wayne; Manuel, Marin; Roselli, Francesco & Zytnicki, Daniel
  
• Diversity of Mammalian Motoneurons and Motor Units. Advances in Neurobiology, 131-150. Springer International Publishing.
  Bączyk, Marcin; Manuel, Marin; Roselli, Francesco & Zytnicki, Daniel
  
• From Physiological Properties to Selective Vulnerability of Motor Units in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Advances in Neurobiology, 375-394. Springer International Publishing.
  Bączyk, Marcin; Manuel, Marin; Roselli, Francesco & Zytnicki, Daniel
  
• Spinal microcircuits go through multiphasic homeostatic compensations in a mouse model of motoneuron degeneration. Cell Reports, 43(12), 115046.
  Nascimento, Filipe; Özyurt, M. Görkem; Halablab, Kareen; Bhumbra, Gardave Singh; Caron, Guillaume; Bączyk, Marcin; Zytnicki, Daniel; Manuel, Marin; Roselli, Francesco; Brownstone, Rob & Beato, Marco
  
• Spinal motoneuron excitability is homeostatically-regulated through β-adrenergic neuromodulation in wild-type and presymptomatic SOD1 mice. openRxiv.
  Antonucci, Stefano; Caron, Guillaume; Dikwella, Natalie; Krishnamurty, Sruthi Sankari; Harster, Anthony; Zarrin, Hina; Tahanis, Aboud; Heuvel, Florian olde; Danner, Simon M.; Ludolph, Albert C.; Grycz, Kamil; Bączyk, Marcin; Zytnicki, Daniel & Roselli, Francesco