Charakterisierung von immune escape-Mechanismen von kolorektalen Tumoren in Assoziation mit Tumorprogression und Chemotherapieresistenz

• Antragstellerin: Professorin Dr. Barbara Seliger
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446146972

Krebs ist eine der wichtigsten Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit, und Darmkrebs (CRC) ist die dritthäufigste Krebserkrankung bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen weltweit. Obwohl die jüngsten Entwicklungen in der Krebstherapie erhebliche klinische Auswirkungen haben, weist nur eine Teilmenge der Patienten langfristige klinische Reaktionen auf, und die rationale Auswahl der Behandlung für CRC-Patienten sollte verbessert werden. Daher ist ein besseres Verständnis der molekularen und zellulären Immunfluchtmechanismen erforderlich, die zu Tumorprogression und Therapieresistenz führen. Es ist bekannt, dass die Tumormikroumgebung (TME) und insbesondere der Immunoscore einen tiefgreifenden Einfluss auf die Tumorentwicklung und das Ansprechen auf eine Chemotherapie hat. Vom Patienten abgeleitete Faktoren können auch Immunescapemechanismen vermitteln. Tatsächlich gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass tumoreigene Signale und immunmodulierende Moleküle eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des immunsuppressiven TME und der Immunflucht spielen.Wir schlagen hier vor, eine eingehende Analyse der kolorektalen Tumorlandschaft durchzuführen, um (1) die Immunmechanismen zu entschlüsseln, die mit dem Ansprechen auf eine Chemotherapie bei CRC-Patienten verbunden sind, und (2) die Mechanismen aufzudecken, die der Immunkontrolle des Fortschreitens von Krebs im Stadium II zugrunde liegen zum metastasierten Stadium IV. Wir werden die Immunlandschaft des TME sowie die Genomik, Immunomik und miRNA-Veränderungen in den Tumorzellen untersuchen, indem wir den Zugang zu großen Sammlungen menschlicher Proben nutzen und modernste Technologien einsetzen. Die Rolle immunmodulierender Moleküle, wie HLA-Klasse-I-APM-Komponenten, HLA-G und PD-L1, wird ebenfalls untersucht. Einerseits erwarten wir durch den Vergleich von CRC-Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden oder nicht, intrinsische und / oder extrinsische Fluchtmechanismen bei nicht ansprechenden Patienten aufzudecken. Andererseits erwarten wir durch die Beurteilung der Tumorimmunlandschaft bei CRC-Patienten im Stadium II bis IV Mechanismen des Fortschreitens von Krebs und des Wiederauftretens von Krebs, insbesondere im metastasierten Stadium. Die erhaltenen Daten werden dann mit der Immunoscore-Klassifikation von CRC-Patienten korreliert, um die Mechanismen zu verstehen, die mit hohem und niedrigem Immunoscore in allen Stadien dieser Krankheit verbunden sind, sowie die Faktoren, die mit dem Ansprechen auf eine Chemotherapie verbunden sind.Diese Analyse sollte es ermöglichen, prognostische und prädiktive Biomarker zu identifizieren, die sich nicht nur auf das Verständnis der Immunfluchtmechanismen, sondern auch auf die Krebsklassifizierung und die Entwicklung von Therapien für ein besseres klinisches Patientenmanagement auswirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Jérôme Galon