Vitamin C-induced epigenomic remodeling as a preventive therapy for leukemic transformation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Trotz einer insgesamt verbesserten Diagnostik und Standardversorgung sowie vielfältigeren therapeutischen Optionen, erfahren die meisten akute myeloische Leukämie (AML)-Patienten schwere therapiebedingte Nebenwirkungen, und nur jeder dritte Patient erreicht ein 5-Jahres-Überleben. Eine Grundlage dieses Projektes bildet das häufige Auftreten von Mutationen in AML-Zellen, die die Funktion bestimmter Enzyme beeinträchtigt welche maßgeblich zur Genregulation beitragen. Dies umfasst sowohl die präzise Platzierung als auch Entfernung von “Methylierungsmarkierungen” - entweder direkt auf den DNA-Strängen oder an Histon-Proteinen, welche die DNA in ihre dreidimensionale Struktur organisieren. Wird die Platzierung oder Entfernung dieser Methylierungsmarkierungen verändert, kann dies Störungen in der Proteinproduktion und Regulation von Überlebensmechanismen verursachen, welches eine Haupteigenschaft von Krebszellen darstellt. In der Vergangenheit trug das Hirst Labor zu der Entdeckung bei, dass Vitamin C als Kofaktor der Enzyme agiert, welche die DNA-Methylierung entfernen. Dieser Ko-Aktivierungseffekt funktioniert selbst in Zellen, welche mutante Demethylierungsenzyme, die sogenannten Ten-Eleven-Translokations- oder TET-Enzyme, aufweisen. TET2 ist hierbei das kritische Familienmitglied, welches in 30-50% aller AML-Patienten mutiert oder anderweitig gehemmt ist. In präklinischen Studien konnte eine Vitamin C Behandlung von AML-Zellen mit einem TET-Funktionsverlust bereits eine Normalisierung des DNA-Methylierungsdefekts und eine daraus resultierende Eliminierung der malignen Zellen bewirken. Aufgrund dessen wird hochdosiertes Vitamin C derzeit auch in klinischen Studien in AML-Patienten getestet - mit bisher größtenteils noch ausstehenden Ergebnissen. Da Vitamin C eine ungiftige, gut verträgliche, einfach zugängliche und kostengünstige Substanz ist, bietet die Validierung seiner potenziellen Anti-Krebs-Wirkung eine einzigartige Gelegenheit um wirksame jedoch zugleich weniger toxische Behandlungsstrategien für AML-Patienten mit diesen Mutationen zu entwickeln, insbesondere für Patienten, welche nicht fit genug für eine Chemotherapie sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Invited Talk: “Revisiting the ‘Pauling controversy’ - Studying sensitivity of acute myeloid leukemia cells to vitamin C”. Clinical Noon Research Rounds, seminar for physicians at BC Cancer Hospital, April 20, 2022
Grasedieck, Sarah
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Selected Abstract / Talk: “Sensitivity of myeloid leukemia cells to vitamin C is encoded in their regulatory DNA and chromatin topology”. 8th Canadian Conference on Epigenetics, Oct 2022, Quebec, Canada
Grasedieck, Sarah
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Cellular context determines sensitivity to ascorbic acid in an IDH1-mutant Acute Myeloid Leukemia model. EHA Library. 2024;420591;P527
Grasedieck, Sarah; MacPhee, Liam; MacPherson, Kyle; Bilenky, Misha; Stephenson, Maria; Cao, Rachelle; Moksa, Michelle; Edin, Glenn; Hale, Margaret; Kuchenbauer, Florian; Rouhi, Arefeh; Eaves, Connie & Hirst, Martin
