T-Zell-Reaktivierung durch antigenpräsentierende Zellen im zentralen Nervensystems

• Antragsteller: Professor Dr. Ari Waisman
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446267576

Autoreaktive T-Zellen sind zentral in der Entstehung von Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), zu denen die Multiple Sklerose (MS) sowie das Mausmodell der MS, die Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), zählen. Um eine Autoimmunreaktion auszulösen, müssen antigenpräsentierende Zellen (antigen presenting cells, APCs) zunächst die T-Zellen im ZNS reaktivieren. Bislang konnte aufgrund von fehlenden geeigneten Systemen weder eine objektive Analyse der als APCs im ZNS fungierenden Zelltypen durchgeführt werden, noch konnte untersucht werden, wie unterschiedliche APCs variable Einflüsse auf T-Zellen haben können. Die Beantwortung dieser Fragen wird uns Informationen über die grundlegenden Prozesse von ZNS Entzündungsprozessen liefern und neue Wege hinsichtlich der Entwicklung von gezielten Therapien gegen Autoimmunerkrankungen wie MS eröffnen. TRACINg soll neue, bahnbrechende genetische Werkzeuge hervorbringen, die zu einem besseren Verständnis der Mechanismen von ZNS Entzündungsprozessen im Kontext der EAE führen werden. Diese Methoden sollen zudem relevante Fragen beantworten, welche mit den herkömmlichen genetischen Modellen bislang nicht adressiert werden konnten. TRACINg beruht auf zwei primären Zielen: 1) Der Identifizierung von spezifischen APCs, welche T-Zellen im ZNS zu verschiedenen Zeitpunkten während der EAE reaktivieren, und 2) Der Verfolgung von reaktivierten, markierten T-Zellen im ZNS nach deren Interaktion mit bestimmten APCs um herauszufinden, wie APCs die Differenzierung, Migration und Funktion von T-Zellen beeinflussen. Für Ziel 1 verwenden wir das LIPSTIC System um alle APCs, die mit antigen-spezifischen T-Zellen während ihrer Reaktivierung im ZNS interagiert haben, zu markieren, charakterisieren und kartieren. Für Ziel 2 werden wir T Zellen generieren, welche nach einem antigen-spezifischen Stimulus durch spezifische APCs im ZNS Cre-Rekombinase exprimieren. Diese Methodik erlaubt es uns, T-Zellen während ihrer Migration in das und aus dem ZNS im Verlauf der Neuroinflammation zu verfolgen und die funktionellen Konsequenzen dieser Interaktion zu analysieren. Diese neuen genetischen Werkzeuge werden nicht nur die neuroimmunologische Forschung vorantreiben, sie werden auch dazu beitragen, die vielen offenen Fragen bezüglich der Interaktion zwischen T-Zellen und APCs in anderen T-Zell-vermittelten Krankheiten und immunologischen Prozessen, in denen autoreaktive T-Zellen involviert sind, zu beantworten.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte