Die Rolle des Interleukin 6 Rezeptors in Leberschädigung und -Regeneration

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Scheller
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446322183

Das Zusammenspiel der Immunantwort und einer Leberschädigung/-regeneration wird durch Zytokine der Interleukin (IL-)6 Familie kontrolliert Kürzlich konnten wir zeigen, dass IL-6 trans-signaling über direkte und indirekte Mechanismen die Proliferation von Hepatozyten und damit die Leberregeneration nach partieller Hepatektomie (PHX) steuert. Neben IL-6 sind auch andere Mitglieder der IL-6 Zytokinfamilie, darunter IL-11, OSM und LIF an der Leberregeneration beteiligt. Ziel dieses Projektes ist es, die zelltypspezifische Beteiligung der IL-6 Signalwege im Verlauf der Leberregeneration nach PHX mittels transgener Mauslinien zu charakterisieren. Zuerst soll untersucht werden, welche Zelltypen der Leber welche IL-6-artigen Zytokine und deren Rezeptoren nach PHX exprimieren, darunter insbesondere IL-6, IL-11, OSM und LIF. Da IL-6R defiziente Tiere eine gestörte Leberregeneration nach PHX zeigen, soll untersucht werden, ob diese Zytokine den Regenerationsdefekt kompensieren können. Weiterhin sollen die Zielzellen der IL-6 Signalgebung in der Leberregeneration nach PHX identifiziert werden. Daher soll die Leberregeneration nach PHX in konditionalen IL-6R defizienten Mäusen mit gewebespezifischen IL-6R Deletionen in Hepatozyten, Hepatischen Sternzellen, Makrophagen und T Zellen untersucht werden. Diese klassischen loss-of-function Versuche sollen begleitet werden durch zwei neue gain-of-function transgene Mausmodelle mit einer gewebespezifischen Expression von L-gp130 und GVHH-gp130. L-gp130 ist eine synthetische, liganden-unabhängige, konstitutiv aktive gp130 Rezeptorvariante, welche eine zell-autonome IL-6 Signaltransduktion ermöglicht. GVHH-gp130 ist ein synthetischer, schaltbarer gp130 Rezeptor, welcher durch synthetische dimere GFP(Green fluorescent Protein)-Liganden aktiviert wird. Im Falle von GVHH-gp130 wird die synthetische IL-6 Signaltransduktion durch die Injektion von rekombinanten homodimeren GFP-Fc Fusionsproteinen initiiert, um das optimale Regenerationszeitfenster zu charakterisieren. Die Expression von L-gp130 und GVHH-gp130 in transgenen Mäusen wird durch die Kreuzung mit Cre-exprimierenden Mauslinien initiiert, um die gewebespezifische Expression in Hepatozyten, Hepatischen Sternzellen, Makrophagen und T Zellen zu ermöglichen. L-gp130 und GVHH-gp130 transgene Mäuse werden zudem auf den IL-6R defizienten Hintergrund gekreuzt, bevor die Leberregeneration nach PHX untersucht wird. Dieses ist nötig, um die endogene, natürliche IL-6-Signalgebung zu unterbrechen und so ein gain-of-function überhaupt erst zu ermöglichen. Die kombinierte Analyse der loss-of-function und gain-of-function Mausmodelle wird daher die genaue Charakterisierung der IL-6-abhängigen, regenerationskompetenten Zelltypen der Leber während des Schädigungs- und Regenerationsprozesses nach PHX ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen