Die Rolle des Proteasomaktivators PA200 in der Myofibroblastendifferenzierung und der pulmonalen Fibrose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Behr; Professorin Dr. Silke Meiners
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446339549

Die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) ist eine tödliche Erkrankung, für die es keine effektiven Therapieansätze gibt. Die Entwicklung neuer Therapieansätze ist somit dringend erforderlich. Die Pathogenese der IPF kann als überschießende Wundheilungsreaktion auf die Beschädigung des Lungenepithels durch Umweltreize angesehen werden. Dies mündet in einer unkontrollierten Aktivierung von Myofibroblasten, welche große Mengen extrazellulärer Matrix produzieren, die zur Vernarbung des Lungengewebes beitragen. Das Proteasom ist ein zentraler Protein-Qualitätskontroll-Mechanismus der Zelle. Eine Fehlfunktion des Proteasoms wird als neuer Pathomechanismus der IPF diskutiert. Eine therapeutische Anwendung von Inhibitoren des Proteasoms bei IPF Patienten wird jedoch durch die toxischen Nebeneffekte dieser Inhibitoren eingeschränkt. Die Hemmung spezifischer Komplexe des Proteasoms hingegen - wie zum Besopiel der PA200/Proteasomkomplexe - erlaubt es zielgerichtet und damit weniger toxisch mit dem Proteinabbau durch das Proteasom zu interferieren. Das hier vorgestellte Projekt zielt auf die Validierung von alternativen PA200/Proteasomkomplexen als therapeutisches Target bei IPF. PA200/Proteasomen Komplexe spielen eine Rolle bei der Chromatin-Remodellierung. Ihre exakte zelluläre Funktion ist jedoch nicht hinreichend erforscht. Unsere zum Teil bereits publizierten Daten zeigen, das PA200 in Lungen von IPF Patienten vermehrt aktiv ist, insbesondere bei der Aktivierung von Myofibroblasten, und als negativer Regulator der Myfibroblasten-Differenzierung fungiert. Unsere unpublizierten Daten deuten darauf hin, dass PA200 das Chromatin Remodeling beeinflusst und damit potentiell zur Pathogenese der IPF beiträgt. Diese Hypothese soll hier durch die Kombination der translationalen Expertise der Arbeitsgruppen von Prof. Jürgen Behr vom Klinikum der Ludwigs-Maximilians Universität München und Prof. Silke Meiners vom Comprehensive Pneumology Center in München mit der spezifischen massenspektrometrischen Expertise von Dr. Marie-Pierre Bousquet vom IPBS in Toulouse erforscht werden. Die Regulation von PA200 wird in Zellen und in ex vivo Lungengewebeschnitten von Patienten mit IPF untersucht. Wir planen Zellinien herzustellen, in denen PA200 ausgeschaltet, mutiert oder überexprimiert ist, die dann mittels umfassender omics-Analysen (RNA, DNA und Protein) auf ihren molekularen Phänotyp hin untersucht werden sollen. In diesen Zellen werden die Substrate und Interaktionspartner von PA200 im Labor von Dr. Marie-Pierre Bousquet identifiziert. Zusätzlich planen wir PA200-Hemmstoffen zu identifizieren und wollen dazu in vitro drug screening Assays durchführen. Diese Hemmstoffe können dann potentiell als Wirkstoffe zur therapeutischen Inaktivierung von PA200/Proteasomkomplexen bei der IPF eingesetzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Dr. Marie-Pierre Bousquet