Klientenselektivität und Mustererkennung von DNAJ-Molekül-Chaperonen, Inhibitoren der intrazelluläre Polyglutaminaggregation in neurodegenerativen Modellen

• Antragsteller: Dr. Gaetano Calabrese
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446508933

Viele neurodegenerative Erkrankungen sind durch die Anhäufung von Proteinen gekennzeichnet, die in Neuronen toxische Aggregate bilden. Bestimmte Proteine enthalten sogenannte Polyglutamin-Regionen (polyQ), die sich durch Wiederholungen der Aminosäure Glutamin auszeichnen und damit Aggregationsprozesse begünstigen können. In der Zelle erhält das molekulare Chaperonsystem eine voll funktionsfähige Proteinumgebung, indem es Proteinen hilft, ihre endgültige Struktur zu erreichen und beizubehalten, was wiederum die Voraussetzung für deren Funktionalität ist. Die kürzlich identifizierten molekularen Chaperone der DNAJ-Familie DNAJB6 und DNAJB8 konnten in Versuchen die Proteinaggregation verhindern und die Lebensdauer von Parkinson- und Huntington-Mausmodellen verlängern, was sie zu interessanten Targets für mögliche therapeutische Ansätze macht. Unser Ziel ist es diejenigen Proteine zu identifizieren, welche DNAJB6 und DNAJB8 für eine ordnungsgemäße Faltung innerhalb der Zelle benötigen. Wir werden diese Substratproteine der beiden Chaperone mithilfe von Protein-Massenspektrometrie und biochemischen Methoden identifizieren. Die Validierung der neu gefundenen Interaktionen könnte zusammen mit der Bestimmung eines von den Chaperonen erkannten Musters möglicherweise zur Identifizierung neuer Proteinkandidaten führen, die die PolyQ-Aggregation durch Modulation der DNAJB6/8-Antiaggregationsaktivität entweder begünstigen oder hemmen. Diese Erkenntnisse werden das Design neuer potenzieller Therapien für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen auf Amyloidbasis ermöglichen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Thibault Mayor