Evaluation von Histondeazetylase-Inhibitoren zur kardioprotektiven Kombinationstherapie bei Krebserkrankungen und Identifizierung ihrer Zielgene

• Antragsteller: Professor Dr. Lorenz Lehmann
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447097550

Eine Verschlechterung der Herzfunktion ist eine wesentliche Limitation für eine erfolgreiche Therapie bei Krebserkrankungen. Darüber hinaus ist eine kardiale Dysfunktion eng vergesellschaftet mit Mortalität und Morbidität. Insbesondere Anthrazykline sind mit teils schweren kardialen Nebenwirkungen vergesellschaftet und Bestandteil zahlreicher onkologischer Therapieschemata (z.B. zur Therapie des malignen Lymphoms). Trotz hoher klinischer Relevanz gibt es keine spezifischen kardioprotektiven Begleittherapien.Histonedeazetylasen (HDACs) sind epigenetische Repressoren, die sowohl in proliferierenden als auch in nicht-proliferierenden Zellen die Expression von Genen regulieren. Aktuelle Daten zeigen, daß HDAC-Inhibitoren (HDACi) nicht nur bei bestimmten Krebstherapien erfolgreich eingesetzt werden können, sondern auch vorteilhafte Effekte bei der Behandlung von Herzerkrankungen in präklinischen Modellen zeigen. Trotz diesen protektiven Potentials sind die molekularen Mechanismen weitgehend unklar. In unseren Vorarbeiten können wir zeigen, daß eine Behandlung von neonatalen Ratten Kardiomyozyten (NRVMs) mit Vorinostat, dem ersten FDA-zugelassenen HDACi, zu einer Hyperazetylierung des Chaperons 14-3-3 führt. Diese Hyperazetylierung von 14-3-3 führt zu einer reduzierten Bindung von Klasse II HDACs (insbesondere HDAC4 und HDAC5). Die nukleäre Lokalisation von HDAC4/5 hemmt den Transkriptionsfaktor (TF) ‚Myocyte Enhancer Factor 2’ (MEF2), der verantwortlich gemacht wird für die Aktivierung pathologischer Genprogramme bei kardialen Umbauprozessen. Vorinostat hemmt (1) die Bindung zwischen 14-3-3 und HDACs, (2) den nukleären Export und (3) MEF2 in NRVMs. Knockdown von HDAC4 und HDAC5 hebt die Vorinostat vermittelte MEF2-Inhibition auf. Topoisomerase IIb, das Hauptziel einer Anthrazyklin-Wirkung, bindet zudem verstärkt genomisch an MEF2 Bindungsstellen in NRVMs nach Doxorubicin. In vivo führt eine kardiomyozytenspezifische Deletion von HDAC4 zu einer verstärkten Anthrazyklin-induzierten kardialen Dysfunktion und erhöht die Induktion des MEF2 abhängigen Gens myh7. Basieren auf diesen Vorarbeiten vermuten wir eine protektive Rolle der HDAC-vermittelten MEF2-Inhibition bei Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität, die mittels HDACi verstärkt werden kann. Die damit einhergehenden epigenetischen Veränderungen und potentielle genomische/transkriptionelle Ziele außer dem TF MEF2 sind unbekannt und benötigen weiterführende Untersuchungen. Ziele des Projekts sind:1: (a) Untersuchung globaler HDACi-abhängiger epigenetischer Veränderungen im Herzen und (b) Identifizierung spezifischer HDACi-abhängiger Genomregionen in Kardiomyozyten.2: Untersuchung der Rolle von MEF2 bei der Vermittlung Anthrazyklin-Abhängiger Kardiotoxizität. 3: Untersuchung der kardioprotektiven Effekte einer Vorinostat Co-Therapie mit Anthrazyklinen in vivo sowie mechanistische Untersuchung molekular nachgeordneter Signalwege mittels Überexpression und genetischer Deletion bzw. knockodown.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen