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Projekt
Einfluss der Leberperfusion auf die lobuläre und lobäre Verteilung des Stoffwechsels von Testsubstanzen bei Ratten
Antragstellerin
Professorin Dr. Uta Dahmen
Fachliche Zuordnung
Allgemein- und Viszeralchirurgie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436883643
Patienten nach erweiterter Leberresektion ((e)PHx) haben ein hohes Risiko für das Auftreten einer postoperativen Leberfunktionsstörung, insbesondere bei vorbestehender Lebererkrankung. Unsere Forschungsgruppe QuaLiPerF verfolgt das Ziel, das Verständnis der quantitativen und räumlichen Beziehung zwischen Leberperfusion und -funktion in gesunden, steatotischen und regenerierenden Lebern mit Hilfe eines system-medizinischen Ansatzes zu verbessern. In diesem Projekt sollen die Auswirkungen von Perfusionsheterogenität und Perfusionsstörungen auf den Verlust von funktioneller Lebermasse und die Wiederherstellung der Leberfunktion nach Resektion untersucht werden. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir Störungen der Leberperfusion skalenübergreifend anhand dreier verschiedener Modelle untersuchen: Lebersteatose, Pfortaderligatur und Leberresektion.Wir stellen die Hypothese auf, dass räumliche Unterschiede der Leberperfusion mit lokalen Funktionsunterschieden der Hepatozyten und deren Proliferation während der Regeneration korrelieren. Im Rattenmodell wollen wira) die Wechselwirkungen von Steatose und Leberperfusion auf mehreren räumlichen Skalen ortsaufgelöst quantifizieren undb) den "Test compound"-Metabolismus und dessen räumliche Verteilung vor und während der Regeneration untersuchen. Die hepatische Hämodynamik und Mikrozirkulation wird mittels Sidestream-darkfield-Bildgebung (Microscan) sowie eines optischen Sensors (O2C) zur Quantifizierung der Gewebeoxygenierung erfasst. Die Heterogenität der Perfusion wird durch Messung mehrerer Leberlappen untersucht. Zur skalenübergreifenden Beurteilung der Leberfunktion wird der Metabolismus von fünf Testsubstanzen in einer pharmakokinetischen Studie untersucht. Wir werden die Aktivität der diese Substanzen metabolisierenden CYP-Enzyme bestimmen, den Protein- und mRNA-Spiegel messen und das Ausmaß der zonalen CYP-Expression in Proben aus verschiedenen Leberlappen untersuchen. Die Leberregeneration wird unmittelbar nach der Operation und während der ersten postoperativen Woche anhand der Gewichts-, Volumen-, und Funktionswiederherstellung sowie der Proliferationsrate der Hepatozyten beurteilt. Diese Ergebnisse werden mit der MRT-Untersuchung von Lebervolumen, Perfusion und Funktion verglichen. Diese Ergebnisse sind komplementär zu Untersuchungen des Kohlenhydrat-/Lipid-Stoffwechsels und einer Genexpressionsanalyse. In der Summe werden wir ein umfassendes Netzwerk der metabolischen Kontrolle als Funktion der Leberperfusion erstellen.Alle experimentellen Daten werden zusammen mit entsprechenden klinischen Daten als Input für die integrierten Computermodelle dienen, die für eine räumlich aufgelöste Vorhersage der Regeneration und der funktionellen Erholung der regenerierenden Restleber nach chirurgischen Eingriffen benötigt werden. Als Ergebnis wird die Vorhersage von Funktion und Regeneration und damit die Risikostratifizierung für Patienten, die sich einer (e)PHx unterziehen müssen, verbessert.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
