Der Transkriptionsfaktor Osr1 als neuer Regulator der Adipogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Sigmar Stricker
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447381893

Das Fettgewebe spielt eine herausragende Rolle im systemischen Metabolismus und der Energiehomöostase des Körpers. Weißes Fettgewebe (WAT) speichert Energie in Form von Triacylglyceriden, wohingegen das braune Fettgewebe (BAT) Energie durch Wärmebildung freisetzt. Dem BAT, wie auch bestimmten "bräunungsfähigen" WAT Depots, werden präventive Funktionen bei metabolischen Erkrankungen zugeschrieben, was beträchtliche therapeutische Hoffnungen geweckt hat. Ein Schlüssel zum Verständnis der Funktion adulter Gewebe ist die Aufklärung ihrer Entwicklungsgeschichte. Dennoch sind die Entwicklung des Fettgewebes im Embryo und die Herkunft von adulten Fettstammzellen, sowie deren molekulare Regulation noch unvollständig erforscht. Wir konnten mittels genetischer Lineage-Analyse feststellen, dass der Transkriptionsfaktor Osr1 (odd-skipped related 1) ein gemeinsamer Marker für BAT und WAT Vorläufer aus dem Dermomyotom und dem Seitenplattenmesoderm ist. Interessanterweise markiert Osr1 zwei zeitlich und räumlich getrennte BAT-Vorläufer Populationen. Osr1 ist in der bereits bekannten Dermomyotom-Lineage exprimiert, aber auch in einer neuen, noch uncharakterisierten Aorta-assoziierten Vorläuferpopulation. Die Analyse einer Mausmutante für Osr1 zeigte, dass Osr1 für die Formierung von BAT und WAT Depots benötigt wird. Osr1 scheint für die Respezifizierung von dermomyotomalen zu BAT Zellen benötigt zu werden; unsere präliminären Daten legen nahe, dass dabei die Rekrutierung von Chromatin-modifizierenden Faktoren ein möglicher Mechanismus ist.Außerdem sind embryonale Osr1+ Zellen eine Quelle von adulten adipogenen Stammzellen. In adulten Mäusen ist Osr1 in diesen Blutgefäß-assoziierten Progenitoren exprimiert, nicht aber in reifen Adipocyten. Wir haben die Hypothese, dass Osr1 ein Schlüsselfaktor in der Determinierung von adipogenen Zellen in der Entwicklung darstellt, und in der Aufrechterhaltung des adulten Pools der adipogenen Stammzellen involviert ist. In diesem Projekt werden wir Osr1 als einen neuen Lineage Marker verwenden, um die Ontogenese des BAT und der BAT-residenten adulten Stammzellen neu zu charakterisieren, unter Definition eines neuen Progenitor-Pools. Parallel dazu wird der Beitrag von Osr1 Zellen zu verschiedenen WAT Depots charakterisiert. Eine Kombination aus in vivo und in vitro Untersuchungen wird die funktionelle Rolle von Osr1 in der Entwicklung wie auch der adulten Homöostase des Fettgewebes aufklären. Wir werden den transkriptionellen / epigenetischen Mechanismus aufklären, den dieser Transkriptionsfaktor benutzt, um adipogene Genexpression zu fördern und Gene für alternative Zellschicksale (z. B. myogen) zu reprimieren, exemplarisch für transkriptionelle Zell-Respezifizierung. Dieses Projekt wird neue Erkenntnisse zur Entstehung des Fettgewebes liefern und einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis der Regulation der adipogenen Vorläufer- Differenzierung in der Entwicklung und im adulten Organismus leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen