Polymorphismus von ATTR-Amyloidfibrillen aus menschlichem Gewebe

• Antragsteller: Professor Dr. Marcus Fändrich
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447874287

Die systemische ATTR-Amyloidose ist eine seltene aber schwerwiegende Erkrankung, die auf der Bildung von pathogenen Aggregaten und Amyloidfibrillen in unterschiedlichen Organen beruht. ATTR-Amyloidfibrillen entstehen durch Fehlfaltung des Blutproteins Transthyretin oder von Fragmenten desselben, wobei Transthyretin nicht seine native Tetramer-Struktur sondern eine abnormale, pathogene Konformation annimmt. Für das genaue mechanistische Verständnis dieses grundlegenden biochemischen Prozesses und ein mögliches Design spezifischer Liganden ist die genaue Kenntnis der pathogenen Struktur essentiell. In diesem translationalen Projekt sollen ATTR-Amyloidfibrillen aus Patientengewebe extrahiert und ihre Struktur mittels Kryo-Elektronenmikroskopie aufgeklärt werden. Kryo-Elektronenmikroskopie ist in einzigartiger Weise für die Untersuchung von Proteinstrukturen in Biopsiematerial geeignet, da sie keine Isotopenmarkierungen oder Kristalle benötigt. In dem Projekt sollen insbesondere die molekularen Grundlagen der Entstehung verschiedener Krankheitsvarianten der ATTR-Amyloidose entschlüsselt und somit die Voraussetzung für ein besseres Verständnis des pathogenen Fehlfaltungsmechanismus geschaffen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen