Polymorphismus von ATTR-Amyloidfibrillen aus menschlichem Gewebe

• Antragsteller: Professor Dr. Marcus Fändrich
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447874287

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die systemische Amyloidprotein Transthyretin (ATTR)-Amyloidose ist eine seltene aber schwerwiegende Erkrankung, die auf der Bildung von pathogenen Aggregaten und Amyloidfibrillen in unterschiedlichen Organen beruht. ATTR-Amyloidfibrillen entstehen durch Fehlfaltung des Blutproteins Transthyretin (TTR) oder von Fragmenten desselben, wobei sich die native Tetramer-Struktur in eine abnormale, pathogene Konformation umfaltet. Für das genaue mechanistische Verständnis dieses grundlegenden biochemischen Prozesses und ein mögliches Design spezifischer Liganden ist die genaue Kenntnis der pathogenen Struktur essentiell. In diesem translationalen Projekt wurden ATTR-Amyloidfibrillen bestehend aus Wildtyp (WT)-TTR und verschiedenen TTR-Mutanten aus Patientengewebe extrahiert und in ihrer Struktur mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) aufgeklärt. Dabei zeigte sich bei allen von uns gelösten Strukturen eine identische Faltung des Fibrillenproteins und eine gleichartige Fibrillenstruktur. Die Schlussfolgerungen des Projekts sind, dass es gemeinsame mechanistischen Schritte während der pathogenen Fehlfaltung in unterschiedlichen Patienten gibt und dass die variable Symptomatik der betroffenen Patienten nicht durch unterschiedliche Fibrillenmorphologien erklärt werden kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Methods to study the structure of misfolded protein states in systemic amyloidosis. Biochemical Society Transactions, 49(2), 977-985.
  Fändrich, Marcus & Schmidt, Matthias
  
• Cryo-EM structure of an ATTRwt amyloid fibril from systemic non-hereditary transthyretin amyloidosis. Nature Communications, 13(1).
  Steinebrei, Maximilian; Gottwald, Juliane; Baur, Julian; Röcken, Christoph; Hegenbart, Ute; Schönland, Stefan & Schmidt, Matthias
  
• Common transthyretin-derived amyloid fibril structures in patients with hereditary ATTR amyloidosis. Nature Communications, 14(1).
  Steinebrei, Maximilian; Baur, Julian; Pradhan, Anaviggha; Kupfer, Niklas; Wiese, Sebastian; Hegenbart, Ute; Schönland, Stefan O.; Schmidt, Matthias & Fändrich, Marcus
  
• Cryo-EM structure and polymorphic maturation of a viral transduction enhancing amyloid fibril. Nature Communications, 14(1).
  Heerde, Thomas; Schütz, Desiree; Lin, Yu-Jie; Münch, Jan; Schmidt, Matthias & Fändrich, Marcus
  
• Cryo-EM Structure of the Full-length hnRNPA1 Amyloid Fibril. Journal of Molecular Biology, 435(18), 168211.
  Sharma, Kartikay; Banerjee, Sambhasan; Savran, Dilan; Rajes, Cedric; Wiese, Sebastian; Girdhar, Amandeep; Schwierz, Nadine; Lee, Christopher; Shorter, James; Schmidt, Matthias; Guo, Lin & Fändrich, Marcus
  
• Cryo-EM Analysis of the Effect of Seeding with Brain-derived Aβ Amyloid Fibrils. Journal of Molecular Biology, 436(4), 168422.
  Pfeiffer, Peter Benedikt; Ugrina, Marijana; Schwierz, Nadine; Sigurdson, Christina J.; Schmidt, Matthias & Fändrich, Marcus
  
• Cryo-EM observation of the amyloid key structure of polymorphic TDP-43 amyloid fibrils. Nature Communications, 15(1).
  Sharma, Kartikay; Stockert, Fabian; Shenoy, Jayakrishna; Berbon, Mélanie; Abdul-Shukkoor, Muhammed Bilal; Habenstein, Birgit; Loquet, Antoine; Schmidt, Matthias & Fändrich, Marcus
  
• Insights into the Structural Basis of Amyloid Resistance Provided by Cryo-EM Structures of AApoAII Amyloid Fibrils. Journal of Molecular Biology, 436(4), 168441.
  Andreotti, Giada; Baur, Julian; Ugrina, Marijana; Pfeiffer, Peter Benedikt; Hartmann, Max; Wiese, Sebastian; Miyahara, Hiroki; Higuchi, Keiichi; Schwierz, Nadine; Schmidt, Matthias & Fändrich, Marcus