Die Rolle von TGDS in der Skelettentwicklung und die Pathophysiologie des Catel-Manzke-Syndroms

• Antragstellerin: Dr. Nadja Ehmke
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448305421

Wir konnten als Ursache der Skelettdysplasie Catel-Manzke-Syndrom Mutationen im Gen TGDS identifizieren, dessen Funktion bislang weitestgehend unbekannt ist. Orthologe des TGDS-Proteins finden sich bereits in Bakterien und es ist evolutionär konserviert, allerdings existiert der bakterielle Stoffwechselweg in Säugetieren nicht. Erste Ergebnisse deuten auf eine Rolle von TGDS im Proteoglykanstoffwechsel hin. Im Rahmen des Projektes „Die Rolle von TGDS in der Skelettentwicklung und die Pathophysiologie des Catel-Manzke-Syndroms“ soll die Funktion von TGDS in vitro und im Mausmodell untersucht werden. Tgds-defiziente Mäuse zeigen Skelettveränderungen, die Catel-Manzke-Syndrom ähneln. Der Knockout von Tgds ist letal, daher sollen für das Projekt compound-heterozygote Tiere verwendet werden, die ein Funktionsverlust- und ein Missense-Allel tragen. Das Missense-Allel entspricht der häufigsten humanen Mutation. Dieses Mausmodell wurde bereits etabliert und soll im Rahmen des Projektes hinsichtlich des Skelettphänotyp, der für die Skelettentwicklung relevanten Signalwege und des Proteoglykanstoffwechsels analysiert werden. In vitro soll neben oben genannten Aspekten das TGDS-Interaktom bestimmt werden. Für die in-vitro-Analysen sollen unterschiedliche Zellmodelle verwendet werden, u.a. murine und humane, mittels CRISPR/Cas editierte Chondrozyten. Darüber hinaus soll mittels Genomsequenzierung die Ursache für Catel-Manzke-ähnliche Phänotypen identifiziert werden, die auf Mutationen in Proteinen in verwandten Stoffwechselwegen beruhen könnten. Die Ergebnisse werden unser Verständnis der Skelettentwicklung und des Proteoglykanstoffwechsels verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen