Zelluläre und molekulare Mechanismen des motorischen Alterns in Drosophila

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Duch
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448305856

Eine Grundvoraussetzung, um angesichts der globalen Erhöhung der Lebenserwartung zukünftige Strategien für gesundes Altern zu entwickeln, ist zunächst die Biologie des Alterns zu verstehen. Obwohl eine Vielzahl von Studien molekulare und zelluläre Korrelate des Alterns des Gehirns identifiziert haben, bleibt die präzise kausale Zuordnung von molekularen und zellulären Veränderungen zu altersbedingter Fehlfunktion des Gehirns eine Herausforderung. Wir nutzen experimentelle Vorteile des Drosophila Modellsystems, um molekulare und neuronale Ursachen für altersbedingte Verringerungen motorischer Leistungen zu identifizieren. Im ersten Schritt haben wir damit begonnen, die neuronalen Substrate zu mappen, die dem altersbedingten Verlust eines spezifischen motorischen Verhaltens zugrunge liegen, der visuell vermittelten Fluchtantwort. Eine Fliege antwortet auf einen bedrohlichen Stimulus im visuellen Gesichtsfeld mit einem Fluchtsprung gefolgt von Flug. Der neuronale Schaltkreis ist vollständig bekannt, und alle beteiligten Neurone sind selektiv genetisch und physiologisch adressierbar. Wir können zeigen, dass diese Fluchtantwort im Alter aufgrund differentieller Verwundbarkeit des neuronalen Schaltkreises ausfällt. Weder Photorezeptor Funktion und synaptische Transmission auf primäre visuelle Interneurone, noch Motorneurone und neuromuskuläre Funktion sind von Altern betroffen. Wir haben die Ursache für altersbedingten Verhaltensverlust auf wenige identifizierte Interneurone im Gehirn eingeschränkt. Das erste Ziel dieses Antrages ist die präzise Identifikation der Neurone und Synapsen, die dem Verlust der Netzwerkfunktion während des Alterns zugrunge liegen. Das zweite Ziel ist die Identifikation molekularer Ursachen des Alterns des Gehirns. Wir können zeigen, dass Klettergeschwindigkeit schon in gesunden Fliegen mittleren Alters als Biomarker dienen kann, um hohe versus geringe Lebenserwartung individuell in Drosophila vorauszusagen. Darauf basierend haben wir RNASeq zur Identifikation transkriptioneller Ursachen des Alterns durchgeführt. Wir werden jetzt die top Kandidaten Gene validieren und dann deren Expression während des Alterns sowohl global im gesamten Gehirn, als auch spezifisch im Flucht-Schaltkreis analysieren. Das dritte Ziel ist die gezielte Manipulation dieser Faktoren. Globale Manipulationen im gesamten Gehirn werden auf potentielle positive Effekte auf die Lebenserwartung und auf die Lebensqualität im Alter untersucht. Gezielte Manipulationen in spezifischen Neuronen des Flucht Netzwerkes werden auf ihr Potential getestet, den altersbedingten Verlust eines motorischen Verhaltens zu verzögern oder abzuschwächen. Aufgrund des hohen Grades der Konservierung von grundlegenden molekularen und zellbiologischen Prinzipien erwarten wir neue Einsichten in die molekularen und zellulären Mechanismen, die dem Altern von Gehirnen zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen