Endotheliale Genregulationsmechanismen bei Gefäßerkrankungen und präeklamptischen Schwangerschaften

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Thilo Dörk-Bousset; Professorin Dr. Frauke von Versen-Höynck
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448634553

Frauen, welche in der Schwangerschaft an einer Präeklampsie (PE) erkrankten, besitzen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie und kardiovaskulärer Erkrankungen im späteren Leben. Epidemiologische Studien legen nahe, dass kardiovaskuläre Erkrankungen ihren Ursprung bereits während der fetalen Entwicklung nehmen können und das Herz-Kreislauf-System der Nachkommen aus präeklamptischen Schwangerschaften ebenfalls betroffen sein kann. Die exakten molekularen Mechanismen sind weitgehend unklar, jedoch können epigenetische und genetische Veränderungen beteiligt sein. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass im Nabelschnurblut aus präeklamptischen Schwangerschaften die Anzahl an Kolonien fetaler kolonie-bildender endothelialer Vorläuferzellen (ECFC), einer proliferierenden Subgruppe endothelialer Vorläuferzellen (EPC), reduziert und ihre Funktion deutlich eingeschränkt ist. Außerdem haben wir ein unterschiedliches Methylierungsmuster fetaler ECFC bei PE im Vergleich zu gesunden Schwangerschaften beobachtet. EPC spielen eine bedeutende Rolle für die vaskuläre Homöostase und Entwicklung. Bei Erwachsenen geht eine reduzierte Anzahl zirkulierender EPC mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einher, was die Bedeutung von EPC für den Erhalt der endothelialen Gesundheit unterstreicht. Die Beeinträchtigung dieser Zellen könnte die Gefäßgesundheit zum Zeitpunkt der Geburt von Neugeborenen aus präeklamptischen Schwangerschaften widerspiegeln. In Anbetracht des hohen Potentials von Zelltherapien basierend auf EPC, werden wir in diesem Projekt erforschen, wie fetale EPC bei PE beeinträchtigt sind. Wir werden untersuchen, welche Faktoren spezifische Veränderungen der Genexpression, die mit kardiovaskulärer Beeinträchtigung verbunden sind, beeinflussen und wie epigenetische und genetische Veränderungen rückgängig gemacht werden können. 1) Wir werden die Transkriptom- Profile von EPC aus Nabelschnurblut von präeklamptischen und gesunden Schwangerschaften vergleichen und die Ergebnisse mit unseren bisherigen Daten zu differentiellen Methylierungsmustern und mit bekannten Veränderungen des Transkriptoms bei endothelialer Dysfunktion/kardiovaskulärer Erkrankung korrelieren.2) Wir werden die Splicing Muster bestimmen und spezifische alternative Splicing-Varianten von Nabelschnur EPC aus PE und gesunden Schwangerschaften identifizieren.3) Wir werden die Profile der long-non-coding (lnc) RNAs bestimmen und spezifische lnc RNA Profile von Nabelschnur EPC aus PE und gesunden Schwangerschaften identifizieren.4) Wir werden Veränderungen der Genexpression in vitro rekapitulieren, ihre funktionellen Konsequenzen in Endothelzellmodellen untersuchen, den Einfluss dysregulierter non-coding RNA Gene auf die EPC Funktion erforschen und Methoden Sequenz-spezifischer Interferenz entwickeln, um die EPC Funktionalität wiederherzustellen. Zusätzlich wird die Wirkung von Statinen auf diese Endpunkte am Beispiel des Pravastatins untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen