Popeye Domain Containing Protein 2 (POPDC2) und genetisch-bedingte AV-Blockaden: Mechanistische Untersuchungen zur Modulation kardialer Ionenkanäle durch POPDC2

• Antragsteller: Professor Dr. Niels Decher, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448645077

Mutationen in Genen von Ionenkanälen oder deren akzessorischen Untereinheiten sind die häufigste Ursache für vererbbare Formen von Herzrhythmusstörungen. Trotz exzellenter Fortschritte im Verständnis der genetischen Ursachen von ventrikulären Herzrhythmusstörungen, bleiben die genetischen Ursachen bei Erkrankungen der Erregungsbildung oder der Erregungs-fortleitung meist unklar. Vor diesem Hintergrund war die Identifizierung der Popeye Domain Containing Proteine (POPDC) als Ionenkanal Modulatoren von großer Bedeutung, insbesondere da POPDC2 Knock-Out Mäuse eine stress-induzierte sinuatriale Bradykardie zeigen. Wir konnten im Rahmen dieser Studie zum Phänotyp der POPDC2 Knock-Out Maus in meinem Labor zeigen, dass der Zwei-Poren-Domänen Kaliumkanal TREK-1 durch POPDC Proteine in einer cAMP-abhängigen Weise moduliert wird. Ob POPDC Proteine auch weitere kardiale Ionenkanäle regulieren ist bisher unklar und eine Frage, die wir unter anderem im Rahmen dieses Projekts beantworten möchten. Nachdem wir funktionelle Untersuchungen zum krankheits-auslösenden Mechanismus zur Erstbeschreibung von POPDC1 Mutationen bei Patienten mit muskulären Dystrophien und AV-Blockaden beigetragen haben, konnten wir nun mit Hilfe von Whole Exome Sequenzierungen bei Zwillingen mit AV-Blockaden dritten Grades, eine heterozygote Mutation in POPDC2 als den wahrscheinlichen krankheits-auslösenden Gendefekt identifizieren. Ziel des hier gestellten Antrags ist es, diese POPDC2W188* Mutation funktionell zu charakterisieren und den krankheits-auslösenden Mechanismus zu identifizieren. Außerdem soll durch das Projekt der molekulare Mechanismus der TREK-1 Modulation durch POPDC Proteine aufgeklärt werden. Eine wesentliche Aufgabe des beantragten Projekts ist jedoch die Identifizierung des krankheits-auslösenden Mechanismus der POPDC2W188* Mutation. Dies soll unter anderem durch die funktionelle Analyse der POPDC2W188* Maus erfolgen. Durch unsere Untersuchungen soll ein wesentlicher Beitrag zum Verständnis der molekularen Modulation von TREK-1 und anderen kardialen Ionenkanälen erbracht werden und somit auch der funktionelle Nachweis wie der POPDC2W188* Gendefekt zu vererbbaren Reizleitungsstörungen führt erfolgen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen