Charakterisierung von PBMC- und Monozytenpopulationen in systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis (sJIA) durch Einzel-Zell RNA Sequenzierung: Rolle von IL-18 und Interferonen

• Antragstellerin: Dr. Emely Verweyen
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448863690

Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis (sJIA) ist eine chronisch-autoinflammatorische Erkrankung im Kindesalter. Durch die systemische Inflammation können sich die lebensbedrohlichen Komplikationen Makrophagen Aktiverungssyndrom (sJIA-MAS) und chronische Lungenentzündung (sJIA-LD) entwickeln. Diese Komplikationen gehen einher mit überaktivierten Immunzellen wie Monozyten und Makrophagen, die in einem sog. Zytokinsturm große Mengen an Interleukin (IL-) 18 und Interferon (IFN) y sekretieren. Pilotexperimente zur single-cell RNA Sequenzierung (scRNA-Seq) zeigen zudem eine veränderte Monozytenpolarisierung bei aktiver sJIA. Um die Veränderungen von Immunzell- und besonders Monozytenpopulationen in sJIA und sJIA-Komplikationen, sowie deren Beteiligung an IL-18 und IFN Überexpression zu verstehen, möchten wir diese Zellpopulationen in sJIA, sJIA-MAS und sJIA-LD mittels scRNA-Seq und Durchflusszytometrie identifizieren und charakterisieren und mit gesunden Kontrollen vergleichen. Ein weiteres Ziel wird sein, die Veränderungen von Immunzellpopulationen vor und nach Anwendung von IL-1β Blockade mittels scRNA-Seq und Durchflusszytometrie zu charakterisieren. IL-1β Blockade wird mit großem Erfolg zur Behandlung von sJIA Patienten angewandt. Studien haben jedoch gezeigt das IL-1β Blockade zur Überexpression von Typ I IFNs führt. Da wir kürzlich etablieren konnten das Typ I IFNs die IL-18 Expression in sJIA-MAS antreibt, hat dies potentielle Implikationen für die Anwendung von IL-1β Blockade in sJIA. Gemäß unserer Hypothese verändert IL-1β Blockade Immunzellpopulationen durch Begünstigung von IFN-Signalwegen, was eine IL-18 Überexpression fördern könnte. Ein Fokus wird darauf liegen, ob diese phänotypischen, transkriptionalen Veränderungen der Zellen mit der klinischen Effizienz der IL-1β Behandlung und dem Risiko für sJIA-Komplikationen wie MAS zusammenhängen.Das vorgeschlagene Projekt wird hochrelevante Daten produzieren, die uns helfen werden die dysregulierten Immunzellen und deren Signalwege in der Pathogenese von sJIA und den lebensbedrohlichen Komplikationen sJIA-MAS und sJIA-LD besser zu verstehen. Durch scRNA Sequenzierung können wir nachvollziehen, welche Immunzellpopulationen sich verändern und neu polarisieren, und wie deren Phänotyp die Progression von sJIA und entsprechender Komplikationen antreibt. Für Kinder die auf aktuelle Behandlungen nicht ansprechen, können diese Erkenntnisse neue Wege und Anhaltspunkte für therapeutische Maßnahmen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Grant Schulert, Ph.D.