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Projekt
Untersuchung der Effekte von Eisen auf den Zellmetabolismus in Osteoblasten
Antragstellerin
Professorin Dr. Martina Rauner
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Eisenüberladung verursacht Knochenverlust mit erhöhter Knochenresorption und verringerter Knochenbildung. Obwohl eine gehemmte Osteoblastenfunktion häufig bei Eisen-induziertem Knochenverlust beobachtet wird, sind die Mechanismen der Hemmung der Osteoblasten wenig verstanden. In der ersten Förderperiode zeigten wir, dass die Behandlung von Knochenzellen mit Transferrin-gebundenem Eisen nicht schädlich für deren Differenzierung ist. Entsprechend hatte der Knock-down des Transferrinrezeptor 1 keinen Einfluss auf die Knochenzellfunktion in vitro oder in vivo, was darauf hindeutet, dass andere Formen von Eisen, wie z.B. nicht-Transferrin-gebundenes Eisen, eine negative Auswirkung auf den Knochen haben. Tatsächlich verringerte die Behandlung von Osteoblasten mit Eisenammoniumzitrat (FAC) deren Differenzierung erheblich, erhöhte die ROS-Produktion und die Lipidperoxidation. Metabolisch fanden wir heraus, dass FAC die Glykolyse steigerte und die Expression mehrerer Enzyme hochregulierte, die für die Bildung von Lipiden notwendig sind. Darüber hinaus war der anti-inflammatorische und antioxidative Metabolit Itaconat nach FAC-Behandlung in Osteoblasten in vitro sowie im Serum und Knochen von eisenbehandelten Mäusen verringert. Während die Eisenbehandlung bei Mäusen zu einer Induktion der FGF-23-Serumspiegel und Osteoidbildung, einer Hemmung der Knochenbildung und einer Abnahme der Knochendichte führte, konnten all diese Parameter durch die Behandlung mit dem Itaconat-Analogon 4-Oktyl-Itaconat (4OI) vollständig wiederhergestellt werden. Die 4OI-Behandlung konnte auch den eiseninduzierten Anstieg der Lipidperoxidation in Osteoblasten in vitro vollständig rückgängig machen. Da Itaconat ein Glykolyse-Inhibitor ist und sowohl die erhöhte Lipidperoxidation als auch die FGF-23-Spiegel normalisierte, nehmen wir an, dass Eisen Osteoblasten metabolisch umprogrammiert, um die Glykolyse zu erhöhen, um a) die Lipidperoxidation zu steigern, indem die Synthese von Lipiden stimuliert wird, die anfällig für die Peroxidation sind, und b) die FGF-23-Spiegel und die nachfolgende Osteomalazie zu induzieren. Wir werden diese Hypothese testen indem wir Osteoblasten und Mäuse mit Eisen mit oder ohne Glykolyse-Inhibitoren behandeln. Unsere Outcomes umfassen dabei ROS-sowie Lipidanalysen (Peroxidation, Lipidtropfenbildung, Lipidomprofil) sowie FGF-23-Spiegel und Osteoidmessungen. Neben der Hemmung der Glykolyse planen wir zudem, Enzyme zu blockieren, die für den Zufluss in den Lipidsyntheseweg entscheidend sind. Zusammenfassend wird dieses Projekt dazu beitragen die Mechanismen der Eisenvermittelten Hemmung der Osteoblasten besser zu verstehen und könnte neue metabolische Ziele aufzeigen, um Osteoblasteninsuffizienz bei Eisenüberladung zu verhindern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
