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Projekt
Identifizierung von Eisen-induzierten Signalen für die Kontrolle der BMP Expression in Nicht-Parenchym Zellen der Leber
Antragstellerin
Professorin Dr. Martina Muckenthaler
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Die Kontrolle der systemischen Eisenhomöostase zielt darauf ab, die Eisenspiegel im Plasma innerhalb des physiologischen Bereichs zu halten, sodass Gewebe und Zellen ausreichend mit Eisen versorgt werden, gleichzeitig eine Eisenüberladung jedoch verhindert wird. Das kleine Peptidhormon Hepcidin, welches in der Leber hergestellt wird, synchronisiert die systemischen Eisenströme damit ausreichend Eisen für die zelluläre Versorgung (z.B. der Knochenzellen) zur Verfügung steht. Hepcidin bindet an den Eisenexporter Ferroportin und vermittelt dessen Abbau. Dadurch wird verhindert, dass zu viel Eisen aus der Nahrung aufgenommen wird und Eisen aus den Makrophagen in das Blut freigesetzt wird. In diesem Forschungsprojekt adressieren wir eine grundlegende Frage für die Regulation des Eisenstoffwechsels: Wie werden die Eisenspiegel in der Leber überwacht? Wir wissen, dass die Hepcidinspiegel der Leber durch den BMP/SMAD Signalweg kontrolliert werden; wobei die BMPs in den nicht-parenchymalen Leberzellen als Antwort auf die Menge des verfügbaren Eisens hergestellt werden. In der letzten Förderperiode konnten wir wichtige Lücken in unserem Verständnis der Hepcidin-Kontrolle schließen und zeigen, dass die eisenabhängige BMP6-Kontrolle in Lebersinusendothelzellen (LSECs) ein von Hepatozyten sezerniertes Protein erfordert. Wir schlagen multiple experimentelle Ansätze vor, um das Hepatozytenprotein zu identifizieren. Um den Durchsatz unserer Experimente zu erhöhen und eine Bmp6-Modulationen zeitaufgelöst zu messen, werden wir Bmp6ScarLuc Mäuse generieren. Darüber hinaus fügen wir ein Hepcidin-resistentes Ferroportin-Allel in LSECs und Hepatozyten von Mäusen ein, um die Rolle des zellulären Eisenstatus für die BMP6-Kontrolle in vivo zu analysieren. Schließlich werden wir die Signalwege identifizieren, die Eisen-abhängige BMP6-Reaktionen in LSECs vermitteln, und ihre Wechselwirkung mit Entzündung und oxidativem Stress untersuchen. Diese experimentellen Ansätze werden Einblicke geben, wie LSECs die BMP6-Reaktion steuern, um letztendlich den systemischen Eisengehalt zu bestimmen, der für Organfunktionen, einschließlich der Knochengesundheit, entscheidend ist.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
