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Projekt
Das 4-“T”-Zusammenspiel (Type I BMP Rezeptoren/TFR1/TFR2/TMPRSS6) in Eisenregulation und Knochenhomöostase.
Antragstellerin
Professorin Dr. Andrea Ulrike Steinbicker
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Das Ziel dieses Projektes ist es, das Verständnis der 4-„T“-Interaktionen der Transmembranen-Serin-Protease 6 (TMPRSS6), dem Transferrinrezeptor 1 (TFR1) und dem Transferrinrezeptor 2 (TFR2) mit den Typ I- BMP-Rezeptoren ALK2 und ALK3 in Bezug auf die Eisen- und Knochenhomöostase zu vertiefen. Mittels struktureller Modellierung von TMPRSS6 mit ALK2 und ALK3 wurden Interaktionen nachgewiesen. Eine Interaktion von TMPRSS6 und ALK2/ALK3 wird mittels eines Modells von in vivo Überexpression mittels adeno-assoziierten Viren (AAV) und durch Tiere mit einem Doppelknockout dieser Gene analysiert. Der Phänotyp dieser Tiere war vergleichbar mit dem von Tieren mit einem Hepatozyten-spezifischen Alk2-Mangel (Eisenüberladung), was darauf hindeutet, dass die Signaltransduktion von TMPRSS6 über ALK2 erfolgt. Darüber hinaus konnte die Interaktion des eisenregulierenden Proteins Hemojuvelin mit ALK2 und ALK3 nachgewiesen werden (Dogan et al., 2024). Unser Folgeantrag zielt nun darauf ab, das Wissen über die Interaktionen von TMPRSS6, TFR1 und TFR2 mit dem BMP-Signalweg zu erweitern. Hierfür werden wir zum einen die Hepatozyten-spezifische Tmprss6/Alk3-Doppelknockout-Maus generieren, um zu klären, ob TMPRSS6 ebenfalls die Präsenz von ALK3 benötigt, wie es für ALK2 gezeigt wurde. Außerdem soll die Rolle des hepatischen TFR1 in der systemischen Eisenhomöostase in vitro durch Strukturmodellierung (mit TP9) sowie in vivo durch eine TFR1-Überexpression in Mäusen mit einer Hepatozyten-spezifischen Alk2- und Alk3-Deletion untersucht werden. In einem dritten Schritt soll die regulatorische Rolle von TFR2 und dem BMP-Signalweg analysiert werden. Hierfür wird TFR2 in drei Mauslinien, der Hepatozyten-spezifischen Alk2 Defizienz, der Hepatozyten-spezifischen Alk3 Defizienz und den jeweiligen Kontrolltieren- überexprimiert, um die Abhängigkeit von TFR2 von ALK2 und ALK3 zu untersuchen. Zuletzt werden die TFR1 und TFR2-Überexpressionen in Abhängigkeit von TMPRSS6 in TMPRSS6 defizienten-Tieren und Kontrollen analysiert, um das 4-„T“-Zusammenspiel zu komplettieren. In allen Experimenten werden Knochenanalysen und Proteomanalysen (mit TP3 und TP7) durchgeführt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
