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Projekt
Die Rolle des Eisensensors Tfr2 in Ossifikationsprozessen
Antragstellerin
Dr. Ulrike Baschant
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Als heterotope Ossifikation (HO) bezeichnet man den Prozess der Knochenbildung im Weichgewebe. In der ersten Förderperiode haben wir festgestellt, dass eine Eisenüberladung ausgelöst durch eine Hocheisendiät die heterotope Knochenbildung bei Mäusen verschlimmert, während ein Eisenmangel die HO signifikant reduziert. Darüber hinaus fanden wir erhöhte Eisenlevel in heterotopen Knochengeweben von Mäusen sowie bei Patienten mit fortgeschrittener HO. Die Analyse der frühen Phasen der HO zeigte eine verstärkte lokale Entzündungsreaktion bei Mäusen mit Eisenüberladung. Eine antiinflammatorische Behandlung mit Dexamethason oder 4-Octylitaconat reduzierte die eiseninduzierte HO effektiv. Zudem stellten wir fest, dass Eisenregulatoren offenbar in den pathologischen Prozess der HO-Formation involviert sind, da Tfr2-defiziente Mäuse eisenunabhängige Effekte auf die HO zeigten und eisenüberladene FpnC326S-Mutanten keine verstärkte HO aufwiesen. Tfr2-defiziente Mäuse entwickelten eine verstärkte und schwerere HO, was sich in einer Zunahme infiltrierender proinflammatorischer Zellen in den frühen Phasen widerspiegelte. Basierend auf diesen Erkenntnissen zielt unser Vorhaben darauf ab, die zugrundeliegenden Mechanismen der durch Eisen ausgelösten Verschlimmerung der HO zu entschlüsseln, indem wir die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und metabolische Veränderungen im HO-Gewebe untersuchen. Außerdem wollen wir die kritischen Zelltypen identifizieren, die Eisen akkumulieren und den HO-Entstehungsprozess vorantreiben. Um den Einfluss eines intrazellulären Eisenungleichgewichts auf die HO zu bestimmen, werden wir Mäuse mit verschiedenen Fpn-Mutationen einsetzen, die spezifisch intrazellulär eisendefizient sind. Zur Untersuchung der intrinsischen Rolle von Eisenregulatoren in der HO werden wir im Konsortium verschiedene Hämochromatose-Mausmodelle einer HO unterziehen und die verschiedenen Phasen der HO analysieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
