Genomische Plastizität des Hepatitis-E-Virus: Genominsertionen als Determinanten für virale Fitness, Resistenz und Immunflucht

• Antragsteller: Dr. Daniel Todt
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448974291

RNA-Viren wie HEV zeichnen sich durch eine hohe genetische Vielfalt aus, welche eine schnelle Anpassung an wechselnde Umweltbedingungen ermöglicht (z. B. Immunantwort, antivirale Therapie). In diesem Zusammenhang konnte unsere Arbeitsgruppe kürzlich nachweisen, dass eine Ribavirin (RBV)-Therapie mit einem starken Anstieg der viralen Heterogenität verbunden ist. Ferner wurden Insertion humaner Genomfragmente oder HEV-Sequenzduplikationen in der sog. Hypervariablen Region (HVR) des HEV Genoms beobachtet. Angesichts der Tatsache, dass diese und zuvor identifizierte Insertionen in das Genom von HEV aus chronischen Patienten stammen, bilden Insertionen in die HVR wahrscheinlich einen noch unbekannten Aspekt der HEV Pathogenese wider. Interessanterweise enthalten sowohl die in chronischen Patienten beobachtenten sowie zuvor beschriebene Insertion häufig ein Kernlokalisierungssignal (NLS), was eine gemeinsame Funktionalität impliziert. In diesem Projekt sollen, die molekularen Mechanismen der Insertion des Wirtsgenoms in die HVR sowie die funktionelle Rolle verschiedener Insertionen in Bezug auf virale Fitness, Resistenz und Immunflucht untersucht werden. Im Rahmen eines integrierten Forschungsansatz sollen neuste Sequenzierungsmethoden verwendet werden um neue vom Patienten abgeleitete Sequenzinsertionen in die HVR von HEV zu identifizieren. Anschließend soll eine eingehende Charakterisierung der molekularen Funktionen von HVR-Insertionen unter Verwendung eines neuartigen HEV-Zellkultursystems durchgeführt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen