Detailseite
Projekt
Molekulare Mechanismen der Ferroportin-vermittelten Protektion gegen Knochenerkrankungen
Antragsteller
Dr. Sandro Altamura; Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Ausgeglichene Eisenwerte sind entscheidend für die Knochengesundheit, da sowohl ein Eisenmangel als auch eine Eisenüberladungsstörungen häufig zu Komplikationen wie Osteopenie und Osteoporose führen. Die systemische Eisenhomöostase wird durch das Hepcidin/Ferroportin (FPN)-System reguliert. FPN vermittelt die Freisetzung von Eisen aus spezialisierten Eisen-exportierenden Zellen wie den Duodenalenterozyten und Milzmakrophagen. Hepcidin, ein hepatisches Peptidhormon, reguliert die FPN-Spiegel posttranslational, indem es an FPN bindet und dessen Internalisierung und Abbau auslöst, wodurch die Menge des exportierten Eisens kontrolliert wird. FPN wird auch in Zellen exprimiert, die keine anerkannte Rolle im Eisenstoffwechsel haben, wo es vermutlich als eine Art Sicherheitsventil dient, um eine übermäßige Eisenansammlung zu verhindern.Während der ersten Förderperiode haben wir die Rolle von FPN in Knochenzellen untersucht. Durch die Nutzung der Gain-of-function-FPN-p.C326S-Mutation, die FPN resistent gegen die Hepcidinbindung macht, entwickelten wir konditionale Mausmodelle mit Osteoklasten- oder Osteoblastenspezifischem Eisenmangel. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Stabilisierung von FPN in Osteoklasten zu intrazellulärem Eisenmangel und Hypoxia Inducible Factor 2α (HIF2α)-Aktivierung führt, was eine erhöhte Knochenresorption mit Knochenverlust zur Folge hat. Im Gegensatz dazu führte die Stabilisierung von FPN in Osteoblasten und der daraus resultierende Eisenmangel zu einer beeinträchtigten Osteoblastogenese und verringerten Mineralisierung des Knochens. Diese Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle von FPN bei der Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase und legen nahe, dass zellautonomer Eisenmangel über spezifische Mechanismen zu Knochenerkrankungen beitragen kann.In der zweiten Förderperiode werden wir die Hypothese testen, dass Hypoxie- und Entzündungssignale auf die Regulation der FPN-Expression im Knochen und den Eisenhaushalt im Knochen einwirken und so zu verändertem Knochenumbau beitragen. Insbesondere werden wir die molekularen Mechanismen untersuchen, wodurch eine Hypoxie Veränderungen in der FPN-Regulation innerhalb von Knochenzellen hervorruft, und die Rolle von entzündlichen Zytokinen bei der Modulation der Eisenwerte im Knochengewebe analysieren. Diese Erkenntnisse könnten neue therapeutische Ansätze eröffnen, die auf die Eisenhomöostase abzielen, um Knochenerkrankungen zu verhindern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
