Effekte der kardialen (ANP, BNP) und endothelialen natriuretischen Peptide (CNP) auf Perizyten: Bedeutung für die Regulation des pulmonalen mikrovaskulären Widerstands und die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie

• Antragstellerinnen: Dr. Swati Dabral, Ph.D.; Professorin Dr. Michaela Kuhn
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449137812

Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine häufige Komplikation verschiedener chronischer Lungenerkrankungen. Die pathophysiologischen Mechanismen sind komplex; chronische und rezidivierende Hypoxie und erhöhte (peri)vaskuläre Expression von Wachstumsfaktoren und entzündlichen Mediatoren tragen dazu bei. Dadurch kommt es zur Verdickung der Wand kleiner Arteriollen und zu Muskularisierung distaler, normalerweise nicht-muskularisierter Blutgefäße. Untersuchungen an Gewebeproben von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie zeigten kürzlich, dass der Verlust von mikrovaskulären Perizyten sowie deren Migration, ektopische Proliferation und Differenzierung zu der Rarefizierung von Mikrogefäßen, den vaskulären Umbauprozessen und der Entzündung bei PH beitragen. Während mehrere involvierte pathologische “Stressoren” beschrieben wurden, sind kaum endogene Faktoren bekannt, welche diesen pathologischen Prozessen entgegenwirken können.Unsere Versuche in vitro/in vivo zeigten, dass das Herzhormon atriales natriuretisches Peptid (ANP), über seinen Guanylyl Cyklase-A (GC-A) Rezeptor und cGMP als intrazellulären Signalträger, verschiedene Eigenschaften der Perizyten reguliert. Diese endokrinen Effekte werden durch parakrine Effekte des endothelialen Hormons C-Typ natriuretisches Peptid (CNP) unterstützt, welches seinen spezifischen cGMP-produzierenden GC-B-Rezeptor in Perizyten aktiviert. In der Mikrozirkulation der Retina mindert ANP die Hypoxie- und TGF-beta-induzierte Apoptose der Perizyten, den Verlust von Mikrogefäßen und Inflammation, und schützt darüber vor einer experimentell induzierten proliferativen Retinopathie. In der systemischen Mikrozirkulation hemmen ANP und CNP die Endothelin-1-ausgelöste Kontraktion der Perizyten; dadurch nehmen der periphere Widerstand und der arterieller Blutdruck ab. Beide Rezeptoren, GC-A und GC-B, werden auch in Perizyten der Lunge exprimiert, aber die funktionelle Bedeutung ist unbekannt. In dem vorliegenden Projekt planen wir vergleichende molekulare und funktionelle Untersuchungen an Mäusen mit konditionaler, Perizyten-spezifischer Inaktivierung des GC-A oder GC-B Rezeptors und entsprechenden Kontrolltieren. Ziel ist es, die Bedeutung von ANP versus CNP für die Regulation der Lungen-Perizyten darzustellen, insbesondere den möglichen Beitrag zur Moderierung des pulmonalen mikrovaskulären Widerstands, pathologischer vaskulärer Umbauprozesse, Inflammation und pulmonaler Hypertonie. Diese in vivo/ex vivo Studien werden ergänzt durch mechanistische Untersuchungen der GC-A/GC-B Funktion und Dysfunktion an kultivierten humanen und murinen Perizyten von Kontrollen sowie von Patienten (bzw. Mäusen) mit pulmonaler Hypertonie. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen können unser Verständnis für die Pathophysiologie des Lungenhochdrucks verbessern und die potentiell schützende, möglicherweise therapeutisch relevante Bedeutung der Perizyten-vermittelten Effekte von natriuretischen Peptiden darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen