Maßgeschneiderte, flavinbasierte Mehrzustandskatalyse

• Antragsteller: Dr. Golo Trutz Benjamin Storch
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449165398

Flavoenzyme katalysieren vielfältige Reaktionen, die von Oxygenierungen mit Sauerstoff über Kohlenhydratübertragungen bis zu Oxidationen und Reduktionen sowohl mit als auch ohne Anregung durch sichtbares Licht reichen. Diese Reaktionen werden dennoch vom gleichen, aktiven Isoalloxazin-Zentrum des Flavin-Adenin-Dinukleotid-Kofaktors (FAD) vermittelt. Letzterer wechselt leicht zwischen Oxidationszuständen sowie kovalenten Substratadduktzuständen, welche jeweils einzigartige Reaktivität aufweisen. Enzymatisch erfolgt die Kontrolle der Reaktivität und Selektivität durch nichtkovalente Interaktionen des Isoalloxazins und der Substrate mit der Peptidumgebung. Beim isolierten Kofaktor außerhalb der Peptidumgebung geht daher die Flavinaktivität größtenteils verloren. Hingegen sind artifizielle Flavoenzyme anfällig bezüglich des Lösungsmittels und der Modifikation des Isoalloxazins für nichtnatürliche Reaktivität. Dieses Forschungsvorhaben beschreibt maßgeschneiderte, molekulare Flavinkatalysatoren mit dem Ziel, das gesamte Spektrum der natürlichen und nichtnatürlichen Flavinreaktivität auszuschöpfen. Unsere Schlüsselstrategie basiert auf der präzisen Modulation des reaktiven Isoalloxazins und dessen dreidimensionaler ‘äußerer Hülle‘ mittels nichtkovalenter Interaktionsstellen, um die Aktivität und Selektivität zu steuern. Ausgehend von der beschriebenen Enzymreaktivität sowie im Hinblick auf den synthetischen Nutzen wurden drei Reaktivitätsbereiche gewählt: i) Aktivierung von Sauerstoff aus der Luft für Hydroxylierungen und Halogenierungen, ii) organokatalytische Glykosylierungen und oxidative Kupplungen sowie iii) decarboxylierende Peptidkonjugationen, -verbrückungen und oxidative Olefinkupplungen, jeweils mittels Flavinanregung durch sichtbares Licht. Der Wechsel zwischen diesen Reaktivitätsbereichen - bei unverändertem Flavinkatalysator - wird dabei durch Änderung externer Parameter bewerkstelligt: Luft- versus Argonatmosphäre, oxidative versus reduktive Bedingungen und Bestrahlung versus Abdunkeln. Diese Strategie ist Ausgangspunkt für Mehrzustands-Reaktionssequenzen, bei denen ein einzelner Flavinkatalysator verschiedene Umsetzungen nacheinander durchführt. Solche Mehrzustands-Katalysatoren werden dann in der stereo-, positions- und chemoselektiven Funktionalisierung von Naturstoffen steigender Komplexität eingesetzt. Hierbei soll die beschriebene, vielseitige Reaktivität verschiedenste Modifikationen ermöglichen, unter anderem um die Sekundärstruktur und Polarität zu beeinflussen, Markierungen anzubringen oder Bindungstaschen zu verändern. Aktuelle Studien zur Diversifizierung antibiotisch aktiver Naturstoffe heben synergistische Effekte mehrfacher anstelle einzelner Modifikationen hervor. In diesem Zusammenhang eröffnet die selektive Funktionalisierung mehrerer Positionen - oder konsekutiv einer Position - mit einem maßgeschneiderten Flavinkatalysator einen vielversprechenden Zugang zu biologisch relevanten komplexen Molekülen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen