Die Rolle von cDC1 Heterogenität für die Immunantwort gegen Krebs

• Antragsteller: Dr. Jan Philipp Böttcher
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449174900

Konventionelle Typ 1 dendritische Zellen (cDC1) sind vielseitge Organisatoren von Immunantworten gegen Infektionen und Krebs. In meiner Arbeit als Postdoc konnte ich zeigen, dass cDC1 im Tumorgewebe positiv mit dem Überleben von Krebspatienten in Brust-, Haut-, Lungen- und Kopf-und-Hals-Krebs assoziiert sind (Böttcher et al., Cell, 2018). Die entscheidende Rolle von cDC1 für eine anti-tumor Immunantwort sowie den Erfolg von T Zell-basierten Immuntherapien ist zudem durch mehrere Studien an cDC1-defizienten Batf3-knockout Mäusen und DC-Depletionsmodellen beschrieben. cDC1 sind einzigartig in ihrer Fähigkeit, Antigene von sterbenden Tumorzellen aufzunehmen und diese nach CCR7-abhängiger Migration in tumor-drainierende Lymphknoten zu transportieren, wo cDC1 die zentrale Zellpopulation für das Priming von naiven CD8+ T Zellen darstellen. Diese funktionale Rolle wurde lange als der Hauptgrund dafür angesehen, dass die T Zell-vermittelte anti-tumor Immunantwort strikt von cDC1 abhängig ist. Neue Erkentnisse durch meine Arbeit und die von weiteren orschungsgruppen zeigen jedoch, dass cDC1 zudem eine einzigartige Rolle in der lokalen Organisation der Immunantwort innerhalb des Tumorgewebes einnehmen. Hier unterstützen cDC1 die Immunantwort gegen Krebs unter anderem durch die Expansion von tumor-spezifischen T Zellen und Verstärkung von T Zell Effektorfunktionen. Diese Studien belegen somit, dass eine erfolgreiche Bekämpfung von Krebs durch das Immunsystem voraussetzt, dass cDC1 T Zellen an zwei verschiedenen Orten stimulieren: Sowohl lokal innerhalb des Tumorgewebes, als auch nach CCR7-vermittelter Migration in Lymphknoten. Jedoch sind die zugrunde liegenden Prinzipien, welche diese Prozesse regulieren, noch weitgehend unverstanden.In meiner bisherigen Arbeit konnte ich eine bisher unbekannte Heterogenität von aktivierten cDC1 im Tumorgewebe aufdecken. Meine Hypothese ist, dass diese Heterogenität von hoher Relevanz für die DC-vermittelte Immunantwort gegen Krebs ist. Das Hauptziel dieses Antrags ist es daher zu untersuchen, wie Funktion und Verhalten von cDC1 im Tumorgewebe koordiniert sind, um die optimale Unterstützung von T Zellimmunität zu ermöglichen.Meine bisherigen Ergebnissen legen nahe, dass die lokale Stimulation von T Zellen in Tumoren von einer Subpopulation an aktivierten cDC1 abhängt, welche in Tumoren verbleibt und funktional unterschiedlich zu denjenigen cDC1 ist, die aus dem Tumorgewebe in Lymphknoten wandern. In diesem Antrag planen wir die Fähigkeiten der unterschiedlichen cDC1 Subpopulationen erstmalig zu charakterisieren und ihre Rolle für die Immunantwort gegen Krebs zu untersuchen. Desweiteren möchten wir die molekularen Mechanismen identifizieren, welche die Entwicklung von cDC1 Subpopulationen und deren Aktivierungszustände entscheidend regulieren. Ein Verständnis dieser Mechanismen könnte einen wichtigen Beitrag für die Entwicklung von neuartigen Strategien zur Behandlung von Krebspatienten liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen