Entschlüsselung von Zelldifferenzierungsprozessen während der Gastrulation und frühen Organogenese
Bioinformatik und Theoretische Biologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel dieses Projekts war es, zelluläre Differenzierungsverläufe aus Einzelzell-RNA- Sequenzierungsdaten zu rekonstruieren und die Auswirkungen von intrazellulären epigenetischen Veränderungen und interzellulären Signalen auf Zelldifferentierungsentscheidungen während der frühen Embryonalentwicklung von Säugetieren zu untersuchen. Wir entwickelten ein zeitliches Modell der zellulären, transkriptionellen Trajektorien während der Mausgastrulation, basierend auf Einzelzelltranskriptomdaten von 253 einzeln sequenzierten Embryonen. Während der Gastrulation bilden sich schnell frühe spezialisierte Zellen, wie die des Notochords und Erythrozyten-Vorgänger, die rasche Transkriptionsverzweigungen durchlaufen, während gleichzeitig andere Zelltypen, wie das entstehende Mesoderm, eine komplexe Mehrfachverzweigungsdynamik aufweisen, die durch eine Vielzahl von in Kombination wirkenden Transkriptionsfaktoren gesteuert wird. Bei der Untersuchung der Rolle der TET-Proteine während der frühen Entwicklung stellten wir fest, dass Embryonen, denen diese Proteine fehlen, während der Gastrulation nur Zellen des Endoderms und des extraembryonalen Mesoderms bilden. Im Gegensatz dazu behalten Tetmutierte Zellen bei der Entwicklung in chimären Embryonen innerhalb einer Wildtyp- Wirtsumgebung ein nahezu vollständiges Differenzierungspotenzial und bilden fast alle embryonalen Zelltypen aus. Bei der Untersuchung der Rolle von BMP4-Signalen in embryonalen und extraembryonalen Geweben haben wir entdeckt, dass frühe BMP4-Signale aus dem extraembryonalen Ektoderm wichtig für die richtige Differenzierung des ektoplazentaren Ektoderms sind. Im Embryo reguliert die BMP4-Signalgebung die Bifurkation von Endoderm und Mesoderm sowie die Entwicklung der primordialen Keimzellen. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Verflechtung der embryonalen und extraembryonalen Entwicklung und die Bedeutung der BMP4-Signalübertragung bei der Koordinierung dieser Prozesse. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Forschungsarbeit die quantitative Modellierung der Differenzierungslandschaften der frühen Säugetierentwicklung verbessert hat und zu zeitaufgelösten Trajektorienmodellen geführt hat, die zur quantitativen Untersuchung der Auswirkungen epigenetischer Regulatoren und interzellulärer Signale während der Entwicklung verwendet werden können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A single-embryo, single-cell time-resolved model for mouse gastrulation. Cell, 184(11), 2825-2842.e22.
Mittnenzweig, Markus; Mayshar, Yoav; Cheng, Saifeng; Ben-Yair, Raz; Hadas, Ron; Rais, Yoach; Chomsky, Elad; Reines, Netta; Uzonyi, Anna; Lumerman, Lior; Lifshitz, Aviezer; Mukamel, Zohar; Orenbuch, Ayelet-Hashahar; Tanay, Amos & Stelzer, Yonatan
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DNA methyltransferases 3A and 3B target specific sequences during mouse gastrulation. Nature Structural & Molecular Biology, 29(12), 1252-1265.
Mukamel, Zohar; Lifshitz, Aviezer; Mittnenzweig, Markus; Chomsky, Elad; Schwartzman, Omer; Ben-Kiki, Oren; Zerbib, Mirie & Tanay, Amos
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The intrinsic and extrinsic effects of TET proteins during gastrulation. Cell, 185(17), 3169-3185.e20.
Cheng, Saifeng; Mittnenzweig, Markus; Mayshar, Yoav; Lifshitz, Aviezer; Dunjić, Marko; Rais, Yoach; Ben-Yair, Raz; Gehrs, Stephanie; Chomsky, Elad; Mukamel, Zohar; Rubinstein, Hernan; Schlereth, Katharina; Reines, Netta; Orenbuch, Ayelet-Hashahar; Tanay, Amos & Stelzer, Yonatan
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Time-aligned hourglass gastrulation models in rabbit and mouse. Cell, 186(12), 2610-2627.e18.
Mayshar, Yoav; Raz, Ofir; Cheng, Saifeng; Ben-Yair, Raz; Hadas, Ron; Reines, Netta; Mittnenzweig, Markus; Ben-Kiki, Oren; Lifshitz, Aviezer; Tanay, Amos & Stelzer, Yonatan
