Bedeutung humaner Immunzellen bei therapierefraktärer Hypertonie

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Stegbauer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449450873

Hypertonie ist die Hauptursache für kardiovaskuläre Mortalität. Immer mehr Hypertoniker leiden an resistenter Hypertonie (RHT). Patienten mit RHT haben das höchste Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Bei diesen Patienten kann der Blutdruck durch Diuretika, Kalziumkanalblocker oder Hemmer des Renin-Angiotensin Systems, die eine gesteigerte Salz- und Wasserexkretion bzw. Vasodilatation induzieren, nicht kontrolliert werden. Eine spezifische Ursache für die RHT konnte bisher nicht identifiziert werden. Dies erscheint eine wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung besserer therapeutische Strategien zu sein. Das adaptive Immunsystem, und hier insbesondere die T Zellen könnten für die gestörte Blutdruckregulation durch Blutgefäße, Nieren und sympathisches Nervensystem (SNS) bei RHT von entscheidender Bedeutung sein. Mäuse ohne B- und T Zellen sind resistent gegen experimentelle Hypertonie. Nach selektivem Transfer von T Zellen wird die Entwicklung von Hypertonie und Endorganschaden wieder hergestellt. Hierbei setzen T Zellen, die Nieren und Gefäße infiltrieren, proinflammatorische Zytokine frei und führen zu Gefäßkontraktion, sowie Salz- und Wasserresorption. Obwohl der exakte Mechanismus, der zur Aktivierung von T Zellen bei Hypertonie führt, noch unklar ist, gibt es Hinweise für eine Interaktion zwischen T Zellen und dem SNS. So konnten wir zeigen, dass eine gesteigerte sympathische Noradrenalinfreisetzung die Hypertonie und den Nierenschaden in Mäusen verstärkt. Zusätzlich, reguliert das SNS das Homing von effector memory T Zellen und steigert die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus CD8 T Zellen. Eine Reduktion der sympathischen Nervenaktivität (SNA) durch renale Denervation (RDN) senkt den Blutdruck und die renale T Zellinfiltration in hypertensiven Mäusen. Diese Tierstudien legen nahe, dass ein aktiviertes SNS das adaptive Immunsystem stimuliert, und dadurch die Hypertonie und den hypertensiven Endorganschaden verstärkt. Bei Patienten mit RHT ist die SNA erhöht. Mehrere Studien zeigen, dass RDN die SNA, den Blutdruck und Entzündung reduziert. Basierend auf diesen Studien postulieren wir, dass bei Patienten mit RHT immunzellvermittelte Mechanismen, getriggert durch gesteigerte SNA, die Hypertonie und den hypertensiven Endorganschaden verstärken. Um diese Hypothese zu testen, werden wir eine translationale Studie durchführen. Zuerst werden Entzündungsmarker und T Zellsignaturen von Patienten mit RHT im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. Anschließend wird die pathophysiologische Rolle von humanen T Zellen bei Hypertonie und hypertensiven Endorganschaden getestet. Dafür werden T Zellen von Patienten mit RHT oder gesunden Probanden in ein neu etabliertes humanisiertes Mausmodell mit experimenteller Hypertonie transferiert. Mit Hilfe dieses einzigartigen Ansatzes hoffen wir, neue, innovative Konzepte zur Behandlung von RHT entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen