Ätiopathogenese des Pseudoexfoliations-Syndroms/Glaukoms: von Genen zu molekularen Mechanismen

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Francesca Pasutto; Professorin Dr. Ursula Schlötzer-Schrehardt
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449642544

Das Pseudoexfoliations (PEX)-Syndrom, eine der häufigsten Ursachen für ein chronisches Offenwinkelglaukom, ist eine komplexe, genetisch determinierte, fibrotische Erkrankung, in deren Verlauf es zur progressiven Ablagerung abnormaler Fibrillenaggregate in intra- und extraokulären Geweben kommt. Als wichtigster genetischer Risikofaktor gilt LOXL1 (Lysyloxidase-like 1), das für ein quervernetzendes extrazelluläres Matrixenzym kodiert. Trotz ungewöhnlich hoher Effektstärken (OR: 3-20) zeigen alle assoziierten häufigen Risikoallele eine Effektumkehr (allele flipping) in verschiedenen Populationen, so dass ein kausaler Zusammenhang mit der PEX-Pathogenese fraglich bleibt. Auch konnten große internationale genomweite Assoziationsstudien nur wenige zusätzliche PEX-assoziierte Genloci identifizieren, die aufgrund geringer Effektstärken nur einen kleinen Anteil am genetischen Gesamtrisiko abbilden konnten. Die gezielte Re-sequenzierung des LOXL1 Locus ergab jedoch ein Spektrum von >60 seltenen, nicht-synonymen, meist protektiv wirkenden genetischen Varianten in LOXL1, die aufgrund ihres großen Effekts vielversprechende Kandidaten für die Modellierung krankheits-relevanter funktioneller Mechanismen darstellen.Auf der Grundlage unserer Vorarbeiten stellen wir die Hypothese auf, dass1.) Seltene, nicht-synonyme genetische Varianten in LOXL1 aufgrund ihrer funktionellen Relevanz und Effektstärke wesentliche Einsichten in PEX-assoziierte LOXL1-abhängige Pathomechanismen und potentielle Schutzwirkungen ermöglichen.2.) PEX als komplexe genetische Erkrankung durch weitere, bislang noch nicht identifizierte Gene und Signalwege, die zur Krankheitsentstehung beitragen und mit LOXL1-abhängigen Mechanismen interagieren, verursacht wird.Um diese Hypothesen zu testen, verfolgt dieses interdisziplinäre Projektvorhaben folgende Ziele:1.) Funktionelle Charakterisierung von drei priorisierten seltenen, nicht-synonymen, protektiven Varianten im LOXL1 Gen in Hinblick auf Enzymfunktion sowie extrazelluläre Matrixsynthese und –assemblierung in vitro und in vivo.2.) Identifizierung weiterer PEX-assoziierter Gene mittels Transkriptomanalyse und nachfolgender Pathway- und Netzwerkanalyse an krankheitsrelevanten Geweben von PEX- und Kontrollaugen. Geplant sind Analysen auf Gewebe- und Einzelzellebene ex vivo sowie nach LOXL1 knockdown in vitro mit anschließender Integration vorhandener GWAS-Daten.Diese funktionellen Analysen genetischer Daten werden nicht nur zum Verständnis der molekularen Ätiopathogenese des PEX-Syndroms beitragen, sondern auch translationale Möglichkeiten zur Entwicklung effektiver therapeutischer Behandlungsstrategien für eine der häufigsten und schwersten Glaukomursachen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen