Modulation von Ten-Eleven-Translocation-Enzymen als Behandlungsoption IDH-mutierter Krebserkrankungen

• Antragsteller: Dr. Christian Gerecke
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449692536

Die Isocitrat-Dehydrogenasen 1, 2 und 3 (IDH1/2/3) sind Schlüsselenzyme des Zitratzyklus, da sie die oxidative Umwandlung von Isocitrat zu α-Ketoglutarat (αKG) katalysieren. Dies dient unter anderem als Cosubstrat für αKG-abhängige Dioxygenasen wie die Ten-Eleven-Translocation (TET)-Enzyme, die eine entscheidende Rolle in der epigenetischen Reaktivierung von stillgelegten Genen spielen. Sie katalysieren die sequentielle Oxidation von 5-Methylcytosin und fördern die Demethylierung der DNA. Zwischen TET- und IDH-Enzymen besteht ein wichtiger Zusammenhang bei der Progression von spezifischen Tumorerkrankungen. Mutationen in den IDH1- und IDH2-Genen treten besonders häufig in Glioblastomen und akuter myeloischen Leukämie (AML) auf. Diese Mutationen führen zu einer neomorphen Aktivität des Enzyms und zu einer massiven Überproduktion des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2HG), welches kompetitiv mit dem αKG konkurriert und dadurch die TET-Enzyme hemmt. Bisher ist neben αKG nur für Vitamin C eine aktivierende Wirkung auf TET-Enzyme beschrieben. Der molekulare Mechanismus ist jedoch nicht bekannt, eine reduzierende Wirkung auf Eisen-Ionen im aktiven Zentrum der TETs, wird diskutiert. Jedoch entfalten andere Reduktionsmittel keine Wirkung. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte in der Metabolisierung von Vitamin C liegen. Tatsächlich existiert zwischen αKG, dem essentiellen Co-Faktor, und dem Vitamin C-Metaboliten 2,3-Diketogulonsäure (DKA) eine bemerkenswerte Strukturähnlichkeit. Erste in silico Vorarbeiten konnten bereits zeigen, dass DKA ähnlich dem αKG in die aktive Tasche der TET-Enzyme passt und funktionell binden kann, was mit Hilfe eines zellfreien TET-Enzym-Assays und eines zellbasierten Tests bereits bestätigt wurde. Dieser Befund ist bisher komplett unbeschrieben. Daher ist zum einen das Ziel des geplanten Forschungsprojektes den genauen Wirkmechanismus von Vitamin C bzw. dessen Metaboliten DKA näher zu charakterisieren. Zum anderen sollen darauf basierend Therapieoptionen entwickelt werden, die die 2HG-bedingte Inaktivierung von αKG-abhängigen Dioxygenasen revertieren können. Ebenso sollen pharmakodynamische und –kinetische Fragestellungen beantwortet werden. Hierfür werden genomweite sowie genspezifische Veränderungen der DNA-Methylierung, DNA-Hydroxymethylierung und weiterer Oxidationsstufen als Nachweis der zellulären TET-Aktivität genutzt. Zudem ist es von großem Interesse die mögliche tumorinhibierende Wirkung von DKA im Mausmodell zu untersuchen und die Möglichkeit zur Therapie von akuten myeloischen Leukämiezellen zu testen. Mit der Aufklärung der Wirkungsweise von DKA wird das Auffinden von neuen DKA-analogen Molekülstrukturen ein weiteres Ziel des Projektes sein. Bereits jetzt sind IDH-Inhibitoren zur Therapie der AML verfügbar bzw. werden klinisch geprüft. Die Kombination solcher Inhibitoren mit neuen DKA-basierten Analoga würde eine neue molekulare Strategie zur Behandlung von Tumorerkrankungen wie Glioblastomen und AML darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen