Identifikation humaner Genpolymorphismen und deren Einfluss auf Staphylokokkeninfektionen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Staphylococcus aureus ist ein gefährlicher Krankheitserreger, der unter Verwendung von verschiedenen Immunevasionsstrategien lokale und invasive Infektionen auslöst. Wirtsfaktoren und genetische Variationen, welche Staphylokokken-Erkrankungen im menschlichen Wirt beeinflussen, sind jedoch weitgehen unbekannt. Entsprechend zielte dieses Forschungsprojektes vorwiegend darauf ab, Wirtsfaktoren und etwaige genetische Polymorphismen zu identifizieren, die die Pathogenese von S. aureus Infektionen beeinträchtigen. Um diese Elemente zu identifizieren, wurden in menschlichen Immunzellen mittels CRISPR/Cas9-Mutagenese spezifische Gene der apoptotischen Signalwege genetisch manipuliert. Dies half, den Einfluss der entsprechenden Faktoren während S. aureus Infektionen in Zellkulturmodellen simulieren zu können. Gleichzeitig konnte im Rahmen und unter der Verwendung eines Mausmodells gezeigt werden, dass apoptotische Signalkasaden eine entscheidende Rolle bei der Empfindlichkeit des Wirts gegenüber S. aureus spielen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden weitere gentechnische Arbeiten verwendet, um Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in wichtigen genetischen Elementen des intrinsischen Apoptosewegs des Wirts zu identifizieren, die die Anfälligkeit von Immunzellen gegenüber Staphylokokken entscheidend beeinflussen. Auf diese Weise wurden verschiedene SNPs entdeckt, welche Immunzellen des Wirts vor den zytotoxischen Eigenschaften von aus S. aureus stammenden Effektor-Nukleosiden schützen, die Mitochondrien zerstören und die Apoptose-Zelltod-Achse aktivieren. Schlussendlich konnte durch diese Studie ein für die Pathogenese von S. aureus wichtiger Signalweg entdeckt werden, auf Basis dessen Entdeckung zukünftig neue immunmodulatorische Therapiestrategien etabliert werden könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius synthesizes deoxyadenosine to cause persistent infection. Virulence, 12(1), 989-1002.
Bünsow, Dorothea; Tantawy, Eshraq; Ostermeier, Tjorven; Bähre, Heike; Garbe, Annette; Larsen, Jesper & Winstel, Volker
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Selective Host Cell Death by Staphylococcus aureus: A Strategy for Bacterial Persistence. Frontiers in Immunology, 11.
Missiakas, Dominique & Winstel, Volker
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Molecular Prerequisites for Neutrophil Extracellular Trap Formation and Evasion Mechanisms of Staphylococcus aureus. Frontiers in Immunology, 13.
von Köckritz-Blickwede, Maren & Winstel, Volker
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Staphylococcus aureus Multiplexes Death-Effector Deoxyribonucleosides to Neutralize Phagocytes. Frontiers in Immunology, 13.
Tantawy, Eshraq; Schwermann, Nicoletta; Ostermeier, Tjorven; Garbe, Annette; Bähre, Heike; Vital, Marius & Winstel, Volker
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Functional diversity of staphylococcal surface proteins at the host-microbe interface. Frontiers in Microbiology, 14.
Schwermann, Nicoletta & Winstel, Volker
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Pathogen-driven nucleotide overload triggers mitochondria-centered cell death in phagocytes. PLOS Pathogens, 19(12), e1011892.
Schwermann, Nicoletta; Haller, Rita; Koch, Sebastian; Grassl, Guntram A. & Winstel, Volker
